CRISPR-Cas9筛选揭示调控脂肪细胞增殖与脂质代谢的微蛋白新机制

来自国际团队的研究人员通过CRISPR/Cas9筛选技术，系统性探究了脂肪细胞中微小开放阅读框(smORFs)的功能，发现数十个调控细胞增殖和脂滴积累的关键smORFs，包括MDM2基因上游uORFs和长链非编码RNA来源的微蛋白。该研究建立了smORFs功能鉴定新范式，为肥胖等代谢疾病治疗提供了潜在新靶点。

　　

这项突破性研究运用革命性的CRISPR-Cas9基因编辑技术，如同在基因组中安插了精准的"分子探针"，成功绘制出脂肪细胞中神秘的小型开放阅读框(smORFs)功能图谱。这些能编码微蛋白的DNA序列虽短小精悍，却在脂肪细胞增殖和脂滴形成过程中扮演着关键角色。

研究团队创新性地设计了特异性单导向RNA(sgRNA)文库，通过"淘汰赛"式的筛选策略和荧光激活细胞分选技术，在3T3-L1前脂肪细胞模型中捕获到数十个功能各异的smORFs。有趣的是，这些微蛋白编码位点分布极具特色：有的潜伏在MDM2等基因的5'非翻译区(uORFs)，通过顺式调控影响主开放阅读框功能；有的则独立存在于长链非编码RNA 923011K14Rik中，编码具有调控脂肪细胞分化能力的微蛋白。

最令人振奋的是，研究发现物种特异性微蛋白（如小鼠特有的smORF 1183编码产物）同样具有重要生物学功能，这一发现打破了"进化保守性决定功能重要性"的传统认知。该成果不仅为理解脂肪组织发育提供了新视角，更为开发针对肥胖和相关代谢紊乱的精准疗法开辟了新途径。未来在人类脂肪细胞中的深入研究，或将揭示更多具有临床转化价值的治疗靶点。