YY1通过表观遗传调控VSMCs中m6A RNA修饰影响血管阻力与血压动态平衡的机制研究

本研究揭示了转录因子YY1通过表观遗传调控血管平滑肌细胞(VSMCs)收缩功能的新机制。研究人员发现YY1通过激活甲基转移酶Mettl3的表达，促进关键收缩相关基因Mylk2、Tgfb2和Myh11的m6A RNA甲基化修饰，从而维持血管收缩功能和血压稳态。该研究不仅阐明了YY1/Mettl3轴在血管生理中的关键作用，还为高血压等心血管疾病的治疗提供了新的潜在靶点。

　　

在心血管系统中，血管平滑肌细胞(VSMCs)的收缩功能是维持血管张力和血压稳态的关键因素。然而，VSMCs收缩功能的表观遗传调控机制仍不清楚。近年来全基因组关联分析(GWAS)发现YY1是与血压性状相关的新位点，但其在血管功能调控中的具体作用机制尚待阐明。香港中文大学化学病理学系的研究团队在《Cardiovascular Research》发表的研究，系统揭示了YY1通过表观遗传调控VSMCs收缩功能的新机制。

研究人员运用了多种关键技术方法：1)构建VSMC特异性基因敲除小鼠模型(Myh11^CreER;Yy1^fl/fl和Myh11^CreER;Mettl3^fl/fl)；2)通过RNA测序(RNA-seq)、染色质免疫沉淀测序(ChIP-seq)和m6A RNA免疫沉淀测序(m6A-seq)进行全基因组分析；3)使用hESC分化的VSMCs进行体外功能验证；4)AAV介导的SM22α启动子驱动的基因治疗；5)建立L-NAME和NaCl诱导的高血压模型。

研究结果部分：

"VSMC YY1 controls vascular contraction in vivo"：通过构建VSMC特异性YY1敲除小鼠，研究人员发现YY1缺失导致血管收缩功能显著受损，但不影响VSMCs的增殖、存活或钙离子内流。电生理实验显示YY1敲除小鼠的主动脉和肠系膜阻力血管对苯肾上腺素(Phe)和KCl的收缩反应均显著减弱。

"YY1 is a transcriptional activator of Mettl3 in VSMCs"：通过ChIP-seq和报告基因实验证实YY1直接结合Mettl3启动子区域并激活其转录。m6A-seq分析显示YY1缺失导致VSMCs中m6A RNA甲基化水平显著降低，特别是在编码区(CDS)、终止密码子和3'非翻译区(3'UTR)。

"VSMC Mettl3 controls vascular contraction in vivo"：Mettl3敲除小鼠表现出与YY1敲除相似的血管收缩功能障碍，证实Mettl3是YY1的关键下游靶点。RNA-seq分析发现YY1和Mettl3敲除均导致Mylk2(编码MLCK)、Tgfb2和Myh11等收缩相关基因表达下调。

"YY1/Mettl3 regulates mRNA stability of Mylk2 and Tgfb2 in VSMCs"：机制研究表明，YY1/Mettl3轴通过m6A修饰增强Mylk2和Tgfb2 mRNA的稳定性，这一过程可能依赖m6A阅读蛋白IGF2BP1。m6A修饰缺失导致这些mRNA降解加速。

"YY1 controls vascular contraction through Mettl3 activation in vivo"：AAV介导的VSMC特异性Mettl3过表达可部分挽救YY1敲除小鼠的血管收缩功能障碍，证实Mettl3是YY1功能的关键效应分子。

"YY1 activates Mettl3 transcription by recruiting the WSC complex to promoter"：深入机制研究发现，YY1通过招募Set1A-Wdr82复合物促进Mettl3启动子区H3K4三甲基化(H3K4me3)，从而激活其转录。

"The YY1/Mettl3 axis in VSMCs regulates blood pressure and protects against hypertension"：长期监测显示YY1或Mettl3敲除小鼠血压显著降低，且对高血压诱导的血压升高具有抵抗作用。

这项研究首次阐明了YY1/Mettl3轴在VSMCs收缩功能和血压调控中的核心作用。研究发现YY1通过表观遗传机制激活Mettl3表达，进而通过m6A RNA甲基化修饰稳定关键收缩相关基因的mRNA，维持血管收缩功能。这一发现不仅揭示了VSMCs收缩功能调控的新机制，也为高血压等心血管疾病的治疗提供了新的潜在靶点。特别值得注意的是，该研究将转录因子介导的表观遗传调控与RNA表观转录组修饰联系起来，为理解血管生理和病理过程的复杂调控网络提供了新视角。研究采用的hESC分化的VSMCs模型也为后续研究提供了可靠的技术平台。这些发现对开发针对血管功能障碍的新型治疗策略具有重要指导意义。