妊娠糖尿病与丙戊酸双重暴露对子代自闭症行为及髓鞘发育的拮抗作用机制研究

本研究针对妊娠糖尿病(GDM)和孕期丙戊酸(VPA)暴露这两大自闭症风险因素，创新性地揭示了二者对子代髓鞘形成和少突胶质前体细胞(OPC)成熟的拮抗作用机制。研究人员通过建立GDM小鼠模型联合VPA干预，结合体外高糖高脂培养体系，发现GDM和VPA通过相反调控GABA受体-ERK磷酸化-HDAC3/DUSP5通路，影响OPC增殖分化，最终导致不同程度的髓鞘发育障碍和自闭症样行为。该研究为临床GDM合并癫痫孕妇的用药安全提供了重要理论依据。

　　

在神经发育领域，妊娠期代谢异常和药物暴露对胎儿脑发育的影响一直是研究热点。妊娠糖尿病(GDM)和抗癫痫药物丙戊酸(VPA)都被证实会增加子代自闭症谱系障碍(ASD)风险，但二者共同作用时会产生怎样的生物学效应？更关键的是，这两种因素如何通过影响少突胶质细胞谱系发育，进而改变大脑白质结构？这些问题尚未得到系统解答。陆军军医大学新桥医院的研究团队在《Translational Psychiatry》发表的研究，首次揭示了GDM和VPA对子代髓鞘发育的拮抗调控机制。

研究人员采用基因饮食联合的GDM模型（瘦素受体缺陷小鼠+高脂饮食），在胚胎期12.5天给予VPA干预。通过行为学测试、电镜观察、免疫荧光染色等技术，系统评估了子代神经发育状况。体外实验则利用OLN-93少突胶质前体细胞系，在高糖高脂培养条件下研究VPA的作用机制。

研究结果显示：

1. 子代表型特征：GDM+VPA组子代表现出与VPA组相似的社会交往缺陷和刻板行为，但髓鞘损伤程度较轻。提示两种因素存在拮抗效应。

2. 髓鞘形态学变化：电镜显示GDM+VPA组胼胝体区有髓神经纤维比例低于GDM组，但高于VPA组。髓鞘厚度(g值)分析证实这种中间态特征。

3. 细胞学机制：GDM+VPA组胼胝体中PDGFRα⁺ OPCs比例显著高于GDM组，但低于VPA组。CC1⁺成熟少突胶质细胞数量则呈现相反趋势。

4. 分子通路：VPA通过抑制HDAC3上调DUSP5，促进ERK磷酸化；而GDM的高糖高脂环境则抑制这一通路。二者对GABA_A受体的相反调控是这一拮抗作用的关键。

这项研究的创新性在于：首次阐明GDM和VPA通过"推拉式"调控OPC的ERK信号通路影响髓鞘发育。临床意义上，为GDM合并癫痫孕妇的用药决策提供了重要参考——VPA虽然可能加重ASD风险，但在GDM背景下其神经毒性可能被部分抵消。此外，研究证实促髓鞘化药物clemastine能改善VPA导致的髓鞘缺陷和行为异常，这为ASD的干预提供了新思路。

从发育神经生物学角度看，该研究揭示了代谢环境如何与表观遗传调控因子相互作用，共同决定神经胶质细胞的命运。HDAC3-DUSP5-ERK轴作为环境因素影响髓鞘发育的关键介质，可能成为多种神经发育障碍的共同治疗靶点。未来研究可进一步探索其他代谢异常（如甲状腺功能减退）与药物暴露的交互作用，以及不同脑区OPC群体对这些刺激的反应差异。