APP基因拷贝数缺失通过促进血管平滑肌细胞表型转换加剧胸主动脉夹层发生

本研究针对散发性胸主动脉夹层(TAD)遗传机制不明的问题，通过全基因组测序(WGS)发现APP基因拷贝数缺失(CNV)与TAD发病显著相关。研究人员构建APP基因敲除小鼠模型，证实APP缺失通过促进血管平滑肌细胞(VSMCs)凋亡和分泌表型转换，加剧β-氨基丙腈(BAPN)和PCSK9/AngII诱导的TAD发生。该研究首次揭示APP是TAD的潜在遗传风险因子和治疗靶点，为TAD早期筛查提供新思路。

　　

胸主动脉夹层(TAD)作为最凶险的心血管急症之一，发病率和死亡率居高不下。尽管约20%的TAD病例具有家族遗传性，但占临床多数的散发性TAD的遗传基础仍不明确。既往研究主要集中在细胞外基质、TGF-β通路等已知基因，对拷贝数变异(CNV)这类基因组结构变异在散发性TAD中的作用知之甚少。这严重制约了TAD的早期预警和精准防治。

为破解这一难题，首都医科大学附属北京安贞医院与北京心肺血管疾病研究所联合中国医学科学院阜外医院的研究团队开展了一项突破性研究。他们通过对257例散发性TAD患者和132例对照进行全基因组测序(WGS)，首次发现淀粉样前体蛋白(APP)基因拷贝数缺失与TAD发病显著相关，相关成果发表在《Hypertension Research》期刊。

研究采用多组学技术联用的策略：通过WGS筛选CNV后，采用多重连接探针扩增(MLPA)技术在验证队列(157例)中验证；构建APP基因全局敲除(APP^-/-)小鼠，建立BAPN诱导和PCSK9/AngII诱导两种TAD模型；分离原代小鼠主动脉平滑肌细胞(MASMCs)，结合RNA-seq、流式细胞术等技术阐明分子机制。

在"CNVs associated with type A TAD in the discovery and validation cohorts"部分，研究团队发现DSCAM、APP、LINC00907和PROCR四个基因存在显著CNV，其中仅APP蛋白在TAD患者主动脉组织中表达降低。Western blot显示TAD患者主动脉APP表达量较健康对照显著下降。

"APP deficiency augments the onset of TAD"章节显示，在BAPN诱导模型中，APP^-/-小鼠TAD发生率高达83.3%，显著高于野生型的37.0%；在PCSK9/AngII模型中同样观察到类似趋势。组织学分析显示APP缺失导致主动脉最大直径增加、壁厚变薄、弹性纤维断裂评分升高。

"Loss of APP promoted VSMCs apoptosis and collagen accumulation in vivo"部分通过免疫组化证实，APP缺失增加cleaved caspase 3阳性细胞和TUNEL阳性细胞比例，同时升高MMP2、MMP9和I型胶原表达。RNA-seq分析揭示APP缺失影响细胞周期、血管平滑肌收缩等通路。

最后"APP deficiency aggravated VSMCs apoptosis and switch to secretory phenotype in vitro"实验证实，在AngII和ox-LDL刺激下，APP^-/- MASMCs凋亡增加（cleaved PARP升高），收缩标志物（α-SMA、SM22α等）下降，分泌标志物（MMP2/9、胶原等）上升。

这项研究具有多重重要意义：首次将APP基因CNV缺失确立为散发性TAD的独立遗传风险因素；阐明APP通过维持VSMCs稳态抑制TAD的新机制；为TAD的基因筛查提供新靶点。特别是发现APP调控VSMCs表型转换的分子通路，为开发靶向干预策略奠定基础。未来研究可进一步探索APP不同剪切体在TAD中的作用，以及其与已知TAD相关通路的交互关系。