ABCC10介导的cGAMP外排驱动肿瘤放疗抵抗机制及靶向干预策略

本研究针对肿瘤放疗抵抗(RTR)这一临床难题，通过代谢CRISPR文库筛选发现ABCC10是调控放疗敏感性的关键转运蛋白。研究人员首次揭示ABCC10通过R545位点以ATP依赖方式外排2'3'-cGAMP，抑制STING-TBK1-IRF3通路激活，从而减轻放疗诱导的ROS积累和DNA损伤。联合ABCC10抑制剂尼洛替尼可显著增强放疗疗效，为克服放疗抵抗提供了新靶点和治疗策略。

　　

在肿瘤治疗领域，放疗是超过50%癌症患者的重要治疗手段，但肿瘤细胞固有的放疗抵抗严重制约了临床疗效。这种抵抗现象与肿瘤细胞的代谢适应性密切相关，然而其深层机制尚未完全阐明。更令人困惑的是，放疗过程中cGAS-STING通路展现出双重角色——既能通过激活免疫应答发挥抗肿瘤作用，又可能通过非经典NF-κB信号促进免疫抑制。这种"双刃剑"效应的分子开关究竟在哪里？2'3'-cGAMP作为该通路的核心信使分子，其跨膜转运机制更是悬而未决的科学问题。

针对这些关键科学问题，江苏大学的研究团队在《Cell Death & Differentiation》发表了突破性研究成果。他们首先采用人类代谢CRISPR-Cas9文库筛选技术，在放疗抵抗的胰腺癌细胞系Patu8988T和BxPC3中进行了大规模遗传筛选。通过MAGeCK分析发现ABCC10在两组筛选中均位列前茅，提示这个ABC转运蛋白家族成员可能是调控放疗敏感性的关键因子。研究进一步整合了TCGA数据库分析、分子对接模拟、囊泡转运实验和动物模型验证等多学科技术手段。

研究团队首先通过构建ABCC10基因敲除和过表达细胞系，证实ABCC10表达水平与放疗抵抗呈正相关。在机制探索中，RNA测序分析发现ABCC10缺失会显著激活STING通路相关基因。令人惊讶的是，虽然放疗增加了细胞质DNA水平，但ABCC10过表达反而降低了cGAS表达，这与STING通路抑制的表型形成矛盾。通过精巧设计的囊泡转运实验和分子对接模拟，研究人员首次揭示ABCC10通过其R545位点以ATP依赖方式特异性外排cGAMP，从而降低细胞内cGAMP浓度。这种"代谢外排"机制巧妙地解释了为何ABCC10能抑制STING-TBK1-IRF3通路激活，进而减轻放疗诱导的ROS积累和γ-H2A.X标记的DNA损伤。

在转化医学方面，研究人员通过对接筛选发现FDA已批准的药物尼洛替尼能竞争性结合ABCC10的cGAMP结合位点。动物实验证实，尼洛替尼与放疗联用可显著抑制肿瘤生长，并增强CD8⁺ T细胞浸润和功能。这些发现不仅揭示了ABCC10-R545-cGAMP轴是调控放疗抵抗的关键分子开关，更为临床克服放疗抵抗提供了可立即转化的治疗策略。

研究结果部分可分为几个关键发现：在"ABCC10参与放疗抵抗"部分，通过CRISPR筛选和临床数据分析证实ABCC10高表达与放疗不良预后相关；"ABCC10减轻ROS依赖性DNA损伤"部分阐明其通过调控氧化应激保护基因组稳定性；"STING通路的作用"部分揭示ABCC10缺失激活先天免疫应答的分子机制；"cGAMP外排机制"部分通过突变体分析和囊泡实验精确定位R545的关键作用；最后"靶向干预策略"部分验证了尼洛替尼的放疗增敏效果。

这项研究的科学意义在于：首次鉴定ABCC10是cGAMP的新型外排转运体，填补了免疫代谢物转运机制的认知空白；阐明放疗抵抗中STING通路"双刃剑"效应的分子开关是cGAMP的亚细胞定位；开发出可立即临床转化的联合治疗方案。从更广阔的视角看，该研究为理解代谢重编程与肿瘤治疗抵抗的关系提供了新范式，其揭示的"代谢物外排-免疫逃逸"轴可能普遍存在于多种肿瘤治疗抵抗现象中。未来针对ABCC10-cGAMP通路的深入研究和临床转化，有望为肿瘤综合治疗开辟新途径。