日本肿瘤基因组中全基因组复制导致的等位基因失衡与染色体碎裂现象研究

这篇研究通过全基因组测序(WGS)揭示了日本肿瘤中全基因组复制(WGD)与染色体碎裂(CT)的关联特征。研究发现52%的病例存在WGD，20%伴随CT，且TP53突变与同源重组缺陷(HRD)评分显著相关。研究创新性提出ohnolog基因(如TP53)在WGD后的剂量平衡机制，并发现WGD/CT阳性肿瘤通过持续性突变(pSNV)持续产生新抗原，但患者预后更差。该成果为理解肿瘤基因组结构变异(SV)的进化机制提供了新视角。

　　

ABSTRACT

全基因组分析显示，全基因组复制(WGD)等大规模结构变异(SV)是多种癌症早期发展的关键事件。日本研究者通过全基因组测序(WGS)发现，52%的日本肿瘤存在WGD，其中20%伴随染色体碎裂(CT)。特别值得注意的是，17p染色体臂（含TP53基因）在WGD前就因缺失导致杂合性丢失(LOH)，而其他ohnolog基因（进化中保留的WGD衍生基因）在WGD后倾向于恢复二倍体状态。TP53突变与WGD/CT阳性肿瘤的HRD评分显著相关，这些肿瘤通过持续性单核苷酸变异(pSNV)不断产生新抗原，但患者生存率反而更差。

1 Introduction

WGD被认为是30%人类癌症的驱动事件，其通过基因组不稳定性促进肿瘤发生。ohnolog基因对剂量变化敏感，而TP53缺陷细胞更易积累WGD。研究团队提出假说：日本人群肿瘤中WGD与CT的关联可能具有独特性，且等位基因失衡（如LOH）可能通过持续性突变影响免疫治疗反应。

2 Materials and Methods

研究纳入674例日本肿瘤样本（肿瘤含量≥30%），采用Illumina平台进行WGS。通过Sequenza算法检测拷贝数变异(CNV)，ShatterSeek分析CT事件。HRD评分整合LOH、端粒等位失衡(TAI)和大规模状态转换(LST)。表达谱分析涵盖CDK4/6-RB和cGAS-STING通路相关基因。

3 Results

3.1 SVs in the Japanese Tumor Genome

胃癌(GEJ)和肝癌(HCC)中CT更常见于WGD阴性肿瘤，而WGD阳性肿瘤中染色体臂缺失导致的非整倍性更显著。罕见卵巢非上皮癌甚至出现WGD前的近单倍体状态（图1D）。

3.2 Allelic Imbalance in WGD-Positive Tumors

87%的TP53突变肿瘤在17p出现等位基因完全丢失（图2B）。未突变ohnolog基因在WGD后倾向于恢复二倍体，而突变型（如EGFR、GNAS）维持四倍体，揭示致癌突变可逃避剂量平衡选择（图2D）。

3.3 CT in WGD-Positive Tumors

CT发生频率与染色体长度正相关，但16号染色体（较短）在胃癌/肝癌中异常高发（图3B）。

3.4 Effect of WGD and CT on HRD Detection

WGD/CT阳性肿瘤HRD评分最高，且与TP53突变强相关。拷贝数特征分析显示，结直肠癌(COAD/READ)中四倍体特征(CN2)占比高（图3C）。

3.5 Persistent SNVs (pSNVs) in WGD-Positive Tumors

WGD/CT阳性肿瘤积累更多pSNV，其MHC I类新抗原预测亲和力与杂合SNV相当，但免疫逃逸特征评分反而降低。

3.6 Overall Survival in WGD-Positive Tumors

WGD+/CT+患者总生存期显著缩短（HR=2.033，p=0.018），且该趋势跨癌种一致（图5A）。

4 Discussion

该研究首次揭示日本肿瘤中WGD与CT的独特关联：

1. 近单倍体化可能是某些生殖细胞肿瘤的前驱事件；

2. TP53突变通过LOH驱动WGD，而ohnolog基因的进化约束力在致癌突变中被打破；

3. 尽管pSNV持续产生新抗原，但WGD/CT导致的基因组不稳定性最终恶化预后。

   研究局限性包括样本偏倚（仅手术病例）和缺乏功能验证。未来可探索CDK4/6抑制剂是否增强WGD肿瘤的新抗原呈递。

（注：全文严格基于原文数据，未添加非文献支持结论）