综述：Lunasin：一种用于管理炎症和慢性疾病的有前景的生物活性肽

《Discover Medicine》：Lunasin: a promising bioactive peptide for the management of inflammatory and chronic diseases

本综述系统阐述了源自大豆的生物活性肽Lunasin在慢性疾病管理中的巨大潜力。文章重点揭示了其通过精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）基序与整合素结合，并借助多聚天冬氨酸尾进行表观遗传调控（如抑制组蛋白乙酰化）和阻断核因子κB（NF-κB）等关键信号通路的核心机制，从而有效降低白细胞介素6（IL-6）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）等促炎因子，发挥抗炎、抗氧化及抗癌等多重效应。尽管其在类风湿性关节炎、炎症性肠病、癌症及心血管疾病等领域展现出广阔前景，但较差的口服生物利用度和临床研究数据的缺乏仍是其迈向临床应用的主要挑战。未来研究需聚焦于递送系统优化和人体试验验证。

　　

引言

炎症是机体应对有害刺激的一种多方面的生物反应，是维持体内平衡和确保生物体存活的重要保护机制。然而，当急性炎症未能解决而转变为慢性时，则会与持续的氧化应激和过量活性氧（ROS）产生相关，从而引发一系列炎症性病理，包括类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）、动脉粥样硬化以及各种代谢性疾病。传统药物治疗存在疗效不一、副作用和经济成本高等局限性，促使人们从天然来源中寻找替代治疗剂。Lunasin，一种最初从大豆中分离出来的由43个氨基酸组成的生物活性肽，便是其中极具前景的候选者。

Lunasin的结构

Lunasin是一个相对较小的肽，其独特的初级序列是其生物活性的基础。该分子的显著特征在于存在一个高度保守的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（RGD）细胞粘附基序，这对于其内化进入靶细胞以及随后与细胞成分的相互作用至关重要。紧接RGD序列之后，Lunasin有一个天冬氨酸富集（多聚-D）区域，该序列组成似乎是其干扰组蛋白乙酰化能力的核心。与其他已知的生物活性肽相比，Lunasin的分子结构十分独特，许多肽并不具备这种整合素结合基序与多聚酸性尾相结合的特性。这种结构上的特殊性不仅促进了Lunasin与细胞粘附受体的相互作用，还使其在内化后能够影响细胞内信号通路，提供了一种在其他生物活性肽中罕见的双重作用模式。

Lunasin的作用机制

Lunasin的作用机制从根本上与其进入细胞并与细胞核成分相互作用的能力相关，从而发挥表观遗传和转录调控作用。在其RGD基序与细胞表面的整合素受体结合部分介导内化后，Lunasin易位至细胞核，在那里它优先与去乙酰化组蛋白（主要是组蛋白H4）结合。这种结合似乎抑制了核心组蛋白的正常乙酰化，该过程对于染色质重塑和随后的转录激活至关重要。这表明Lunasin可能作为抑制癌变和慢性炎症特征性异常基因表达事件的“刹车”。

在分子水平上，Lunasin对基因表达的调控与其对组蛋白乙酰化模式的影响密切相关，这进而调控染色质结构和基因可及性。通过降低组蛋白（特别是H3和H4）的乙酰化，Lunasin可以诱导一种通常与转录抑制相关的更浓缩的染色质状态；然而，这种机制具有情境依赖性，也可能导致选择性激活对抗炎症的调控基因。Lunasin的表现遗传影响还体现在其能够改变组蛋白尾部赖氨酸残基（如抑制H4K8乙酰化同时增强H4K16乙酰化）的乙酰化，这表明其对染色质重塑进行了精细的调控。

Lunasin对炎症通路的影响

Lunasin的抗炎作用超越其表观遗传调控，包括直接干扰控制炎症反应的关键细胞内信号通路。Lunasin调节炎症的一个主要方式是抑制主要的炎症控制器——核因子κB（NF-κB）通路。在脂多糖刺激的巨噬细胞模型中，Lunasin已被证明可减少NF-κB的磷酸化和核转位，从而降低促炎基因的转录以及随后如IL-6、IL-8和TNF-α等炎症介质的释放。此外，Lunasin通过其RGD基序与整合素的相互作用，通过干扰涉及粘着斑激酶（FAK）、蛋白激酶B（Akt）和细胞外信号调节激酶（ERK）的下游信号级联反应，进一步促进其抗炎活性。

最近的研究扩展了我们对Lunasin机制的理解，揭示了其与对炎症和细胞衰老至关重要的代谢通路的相互作用。值得注意的是，Lunasin在棕榈酸处理的C2C12肌管中增强葡萄糖摄取，并通过激活胰岛素受体底物1（IRS-1）/Akt信号通路改善饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素敏感性，降低促炎细胞因子和氧化应激标志物——这些效应提示了腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）介导的代谢调节的参与。此外，Lunasin通过减少单核细胞趋化蛋白1（MCP-1）、瘦素和纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）的产生来抑制脂肪细胞炎症，这些脂肪因子受过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）和去乙酰化酶Sirtuin 1（SIRT1）活性的调控。这些发现表明，除了已知的NF-κB抑制作用外，Lunasin还可能调节AMPK、PPARγ和SIRT1通路，从而将代谢炎症与细胞衰老过程联系起来。

Lunasin对炎症标志物的影响

Lunasin通过调节关键炎症标志物，显示出作为抗炎剂的巨大潜力。它能下调促炎细胞因子如IL-6、TNF-α和IL-1β，同时上调抗炎细胞因子包括IL-10和转化生长因子β（TGF-β），从而有助于恢复免疫稳态和减轻病理性炎症。Lunasin还通过抑制其激活和减少促炎基因的转录来调节炎症的核心调节因子NF-κB通路。这些效应已在各种体外和动物模型中观察到。除了炎症，Lunasin还影响巨噬细胞功能并减少促炎标志物，提示其对心血管健康有益。此外，其抗氧化和免疫调节特性可能减轻与年龄相关的炎症状况（如代谢综合征和骨关节炎）的进展。

临床前研究与临床试验

如表1总结所示，临床前研究一致证明了Lunasin在多种体外和动物模型中调节炎症、抑制肿瘤细胞增殖和影响表观遗传靶标的能力。相比之下，临床研究仍然有限，只有少数人体试验显示基于大豆的干预后，炎症生物标志物和循环Lunasin水平出现短期调节。这些早期发现支持其生物活性，但不足以验证长期治疗效果。实验室证据的坚实与临床数据的稀疏之间的差距，凸显了需要进行更全面的人体研究来确认疗效、优化递送策略和评估长期安全性。

Lunasin的潜在治疗应用

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  慢性炎症性疾病： Lunasin已被研究其对类风湿性关节炎（RA）、炎症性肠病（IBD）和心血管疾病（CVD）的作用。在RA背景下，研究表明Lunasin可以减少促炎细胞因子的产生，并可能促进RA滑膜成纤维细胞凋亡。
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  癌症预防与治疗： 研究表明Lunasin具有化学预防活性，可以靶向多种癌症类型。其作用机制涉及多种通路，包括抑制基质金属蛋白酶（MMP）和调节信号通路。它通过阻断细胞周期在G₁/S期界面来阻止细胞增殖，这与Akt信号减少相关。
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  心血管疾病： 已经探索了Lunasin在预防心血管疾病中的作用，重点是其在这种炎症条件下调节巨噬细胞活性的能力。它能显著抑制小鼠和人类巨噬细胞中的促炎标志物，如一氧化氮（NO）、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）、环氧合酶2（COX-2）和磷酸化Akt（p-Akt），并减少整合素介导的炎症反应。
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  对衰老和年龄相关疾病的意义： 研究表明Lunasin可以改善葡萄糖利用，调节与胰岛素敏感性相关的代谢物，并减少代谢紊乱。此外，Lunasin的抗炎和抗氧化特性可能对减轻衰老和年龄相关疾病的影响具有重要意义。

生物利用度、稳定性与未来展望

Lunasin的口服生物利用度较低，且在模拟胃肠道条件下降解迅速，这对其临床应用构成了挑战。为了克服快速降解和低吸收的挑战，脂质体包封、乳酸菌发酵以及与蛋白酶抑制剂（如Bowman-Birk抑制剂（BBI）和Kunitz胰蛋白酶抑制剂（KTI））共配方等递送策略已显现出前景。虽然海洋源和发酵源肽表现出更好的吸收和实用性，但Lunasin独特的多靶点作用，特别是其表观遗传调控能力，使其成为管理炎症相关慢性疾病的有力候选者，尽管其递送挑战需要进一步优化。

未来研究需要进一步在精心设计的人体临床试验中研究Lunasin的抗炎和抗癌效果，以确认其有效性和安全性。另一个需要关注的新兴领域是Lunasin与肠道免疫轴和肠道微生物群的相互作用。鉴于Lunasin主要通过膳食来源口服，其稳定性、生物活性和免疫调节效应可能受到其与肠道微生物和粘膜免疫系统相互作用的影响。未来的研究应优先使用蛋白质组学和基因组学方法验证Lunasin基因在各种谷物中的存在和表达。此外，机制研究应侧重于阐明Lunasin在致癌作用中的行动，特别是其对染色质重塑和炎症相关基因转录调控的影响。

结论

Lunasin通过表观遗传机制和直接抑制NF-κB等关键炎症信号通路，在调节多种炎症标志物方面表现出显著效果，展示了其作为基于饮食的干预措施管理炎症相关慢性疾病的巨大前景。然而，其较差的口服生物利用度和临床数据的缺乏是当前的主要瓶颈。通过创新的递送策略和精心设计的临床研究来克服这些挑战，将是将Lunasin这种有前景的生物活性肽转化为有效治疗剂的关键。