1型糖尿病病程延长中肠道菌群与血清代谢组的动态变化及其诊断价值

这篇研究通过16s rRNA测序和非靶向代谢组学分析，揭示了1型糖尿病（T1DM）患者病程延长过程中肠道菌群（如Delftia、Faecalibacterium）与血清代谢物（如鞘氨醇、雌酮）的协同变化规律，发现8个菌属和17个菌属分别随病程整体或阶段性改变，甘油磷脂和氨基酸代谢显著紊乱。研究通过机器学习筛选出7个微生物和3个代谢标志物（如2′-脱氧肌苷、鞘氨醇），构建了高精度诊断模型（AUC达1.000），为T1DM的病程监测提供了多组学依据。

　　

3.1 研究人群基线特征

研究纳入41例不同病程的1型糖尿病（T1DM）患者（短病程T1DMs组16例，中病程T1DMm组11例，长病程T1DMl组14例）和39例健康对照（HC）。T1DM组糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖（FBG）显著升高，而三碘甲状腺原氨酸（T3）水平降低。长病程组总胆固醇（TC）和低密度脂蛋白（LDL-C）水平显著增高，且胰岛自身抗体阳性率随病程延长递减，其中谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）阳性率最高。

3.2 肠道菌群随病程的动态演变

β多样性分析显示T1DM组菌群结构异质性显著（p=0.025）。在门水平，长病程组疣微菌门（Verrucomicrobiota）和广古菌门（Euryarchaeota）丰度增加，而厚壁菌门（Firmicutes）在健康组更丰富。属水平呈现两种模式：8个菌属（如Delftia、Limosilactobacillus）随病程整体变化，其中Delftia与HbA1c呈正相关；17个菌属（如T1DMl组的Roseburia、Butyricicoccus）仅特定病程改变。短链脂肪酸（SCFA）产生菌Faecalibacterium prausnitzii在健康组富集，其丰度与血糖负相关。

3.3 血清代谢组特征与功能通路

代谢组学发现4468种代谢物，病程早期（T1DMs组）279种代谢物显著改变，包括甘油磷脂（如磷脂酰肌醇PI）和氨基酸代谢紊乱。雌酮水平在T1DM组持续升高且与HbA1c正相关（R=0.312），而皮质酮和雌酮葡萄糖醛酸酯降低。KEGG分析显示鞘脂代谢、谷胱甘肽代谢和牛磺酸代谢是共同扰动通路。鞘氨醇和植物鞘氨醇在所有T1DM组显著增加，可能通过调节T细胞迁移参与β细胞破坏。

3.4 机器学习驱动的生物标志物筛选

通过支持向量机递归特征消除（svm-RFE）和最小绝对收缩选择算子（LASSO）算法，筛选出7个微生物标志物（如阿克曼菌Akkermansia muciniphila）和3个代谢物（2′-脱氧肌苷、鞘氨醇、多聚甘露糖）。基于代谢标志物的随机森林（RF）模型区分T1DM的曲线下面积（AUC）达1.000，优于微生物模型（AUC=0.984）。

4 讨论

研究首次报道Delftia（一种生物膜形成菌）随T1DM病程持续富集，可能通过促进肿瘤坏死因子-α（TNF-α）释放加剧胰岛炎症。雌酮的免疫调节作用呈现双刃剑效应：既可能通过增强Th1反应加速疾病，又能通过雌激素受体（ERα）保护β细胞。鞘脂代谢紊乱与菌群变化（如Marvinbryantia正相关）协同驱动免疫细胞浸润，而益生菌A. muciniphila的潜在保护作用需进一步验证。该研究为T1DM的个性化诊疗提供了微生物-代谢互作的新视角。