结直肠癌脉络膜转移的基因组轨迹：基于组织和液体活检的纵向测序研究

这篇病例报告首次整合组织与液体活检NGS技术，追踪一例罕见结直肠癌（CRC）脉络膜转移的基因组演化。研究发现原发肿瘤（RAS/BRAF野生型，MSS，TMB 7.1 muts/Mb）经一线化疗联合抗EGFR治疗后，ctDNA检测到TP53持续突变、EGFR扩增和JAK2 p.V617F等新发变异，TMB跃升至44.9 muts/Mb，揭示了治疗压力下克隆进化与罕见转移灶的分子关联。

　　

Introduction

结直肠癌（CRC）作为全球第三大高发恶性肿瘤，其转移通常累及肝、肺等常见部位，而脉络膜转移发生率不足1%。脉络膜作为眼球血管层，其转移多源于乳腺癌或肺癌，胃肠道原发肿瘤仅占4%。随着下一代测序（NGS）和液体活检技术的发展，循环肿瘤DNA（ctDNA）分析为追踪肿瘤克隆演化提供了新视角。TruSight Oncology 500^?（TSO500）平台可全面检测523个癌症相关基因的突变、拷贝数变异、微卫星不稳定性（MSI）和肿瘤突变负荷（TMB）。

Case presentation

66岁男性患者初诊为直肠乙状结肠交界处中分化腺癌，原发肿瘤显示RAS/BRAF野生型、MSS和中等TMB（7.1 muts/Mb）。一线FOLFOX联合帕尼单抗治疗4周期后，出现左眼视力下降，MRI确诊19 mm脉络膜转移灶。ctDNA分析揭示TP53 p.E286K突变持续存在，并新发EGFR扩增（3拷贝）和JAK2 p.V617F突变，TMB显著升高至44.9 muts/Mb，呈现超突变表型。

Genetic assessment

原发肿瘤测序仅检出TP53 p.E286K（Tier IB）及多个低临床意义变异（如BRCA2 p.D1420Y）。对比ctDNA分析显示克隆显著进化：新增Tier IA级EGFR扩增和JAK2 p.V617F，伴随NRAS、POLD1及Wnt通路基因（APC/AXIN1/CUX1）突变。值得注意的是，JAK2 p.V617F在实体瘤中极罕见，可能源于克隆造血（CHIP）或转移适应。

Discussion

该病例揭示了三个关键发现：

1. 靶向治疗压力下的基因组重塑：EGFR扩增可能介导抗EGFR治疗耐药，而JAK-STAT通路激活（通过JAK2 p.V617F）或促进免疫豁免位点定植。

2. 超突变表型的临床意义：TMB从7.1升至44.9 muts/Mb，反映POLD1突变导致的基因组不稳定性。

3. 液体活检的互补价值：ctDNA捕获了组织活检未检出的异质性克隆，但需注意CHIP干扰（如JAK2突变）。

研究首次描绘CRC脉络膜转移的分子轨迹，强调综合基因组监测对解析罕见转移机制的重要性，为个体化治疗提供新思路。