鼻内麻疹-腮腺炎病毒载体新冠疫苗：阻断SARS-CoV-2感染与传播的新一代黏膜免疫策略

【编辑推荐】本研究基于减毒麻疹病毒(MeV)和腮腺炎病毒(MuV)载体，开发了表达Omicron XBB.1.5 preS-6P蛋白的单价与三价鼻内疫苗。动物实验证实其可诱导广谱中和抗体(NAbs)、黏膜IgA及肺组织驻留记忆T细胞(TRM)，对WA1、XBB.1.5、EG.5和JN.1等变异株提供完全保护，并有效阻断病毒接触传播，为应对免疫印记(immune imprinting)挑战提供了创新解决方案。

　　

鼻内麻疹病毒和腮腺炎病毒载体新冠疫苗的突破性进展

疫苗构建与表征

研究团队将六脯氨酸稳定的Omicron XBB.1.5预融合刺突蛋白(preS-6P)插入腮腺炎病毒JL1疫苗株的P-M基因间隔区，构建重组病毒rMuV-JL1-XBB.1.5。该病毒在Vero细胞中形成较小空斑，复制动力学延迟，表现出增强的减毒特性。Western blot证实preS-6P在感染细胞中高效表达。

免疫原性评估

仓鼠鼻内接种单价(rMuV-JL1-XBB.1.5)或三价(含WA1、BA.1和XBB.1.5 preS-6P)疫苗后：

• 血清IgG/IgA水平：XBB.1.5单价疫苗组 > 三价疫苗组 > WA1单价疫苗组

• 中和抗体谱：XBB.1.5单价疫苗对同源毒株NT₅₀达10,628，对JN.1和EG.5中和活性仅降低1.5-2.5倍

• 三价疫苗诱导的XBB.1.5 NAb(IC₅₀ 842)对WA1、BA.1和JN.1的中和活性降低1.2-3.9倍

保护效力验证

挑战实验显示：

1. 肺部保护：所有疫苗组均实现完全保护

2. 鼻腔保护：仅XBB.1.5单价和三价疫苗能完全阻断XBB.1.5、EG.5和JN.1的鼻腔感染

3. 病理评分：免疫组肺部病变评分(1.4-2.2)显著低于对照组(3.5-4.0)

黏膜免疫优势

在IFNAR1^?/?小鼠中，鼻内（非皮下）免疫可诱导：

• 黏膜IgA：血清、粪便、鼻洗液和支气管肺泡灌洗液(BAL)中均检测到

• 组织驻留T细胞：肺中CD4⁺CD69⁺和CD8⁺CD69⁺CD103⁺ T_RM细胞显著增加

• Th17极化反应：IL-17产生细胞数量提升3-5倍

突破性传播阻断

仓鼠接触传播实验证实：

• WA1传播：三价疫苗使鼻腔病毒载量降低10⁴倍，肺部病毒完全清除

• XBB.1.5传播：免疫组未检测到任何传染性病毒

免疫印记应对策略

预先存在WA1免疫的仓鼠中，XBB.1.5单价和三价疫苗仍能诱导高效价XBB.1.5 NAb(IC₅₀ 478-536)，且WA1特异性抗体未形成显著优势，表明多价鼻内接种可有效克服原始毒株的免疫印记效应。

机制创新与转化价值

该研究首次实现：

1. MeV-MuV载体协同：三价设计同时激活针对不同变异株的免疫应答

2. preS-6P优势：较传统preS-2P诱导更高水平NAbs

3. 双屏障保护：黏膜IgA阻止上呼吸道感染，T_RM提供肺部长效防护

这项研究为开发能同时预防感染和传播的下一代新冠疫苗提供了重要范式，其载体平台还可拓展应用于其他呼吸道病毒疫苗的研发。