成纤维细胞生长因子21通过p38 MAPK-SRF磷酸化轴调控血管平滑肌细胞收缩表型转化及其在血管疾病中的治疗潜力

本研究针对血管平滑肌细胞(VSMC)表型转化在血管疾病中的关键作用，揭示了FGF21通过KLB/FGFR1-TAK1-MKK3/6-p38 MAPK通路促进SRF Ser224磷酸化，激活SRF/MYOCD复合物从而维持VSMC收缩表型。团队发现FGF21在动脉狭窄患者中显著下调，通过动物模型证实FGF21缺失加剧新生内膜增生，而重组FGF21或p38激动剂可逆转该过程。该研究为靶向FGF21信号通路治疗血管重塑疾病提供了新策略。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡率首位，其中血管平滑肌细胞(VSMC)异常表型转化是动脉粥样硬化、支架内再狭窄等血管病变的核心机制。在健康血管中，VSMC通过表达收缩蛋白（如SMA、SM22α）维持血管张力，但在损伤后会转化为迁移增殖的合成表型。尽管已知成纤维细胞生长因子家族成员（如FGF2）促进VSMC增殖，但FGF21这一代谢调节因子在VSMC表型调控中的作用仍是未解之谜。

中国科学技术大学附属第一医院与合肥工业大学的研究团队在《Research》发表重要成果，首次揭示FGF21通过独特的p38 MAPK-SRF磷酸化轴调控VSMC收缩表型。研究人员发现临床样本中FGF21水平与血管病变程度呈负相关：颈动脉狭窄患者新生内膜区FGF21表达降低，动脉粥样硬化性冠心病(ASCAD)和支架内再狭窄(ISR)患者血浆FGF21显著下降。动物实验显示，FGF21敲除(FGF21^?/?)小鼠在颈动脉结扎和股动脉导丝损伤模型中新生内膜增生加剧，而重组FGF21(rmFGF21)治疗可逆转该现象。值得注意的是，VSMC特异性敲除β-klotho(KLB^SMKO)完全阻断了FGF21的保护作用，证实其直接作用于VSMC而非通过代谢调节。

研究采用多组学技术联用：通过免疫荧光和ELISA分析临床样本；建立颈动脉结扎/股动脉导丝损伤动物模型；利用免疫共沉淀(Co-IP)和LC-MS/MS鉴定SRF磷酸化位点；采用染色质免疫沉淀(qChIP)验证SRF与靶基因结合；通过胶原凝胶收缩实验评估VSMC收缩功能。

关键发现包括：

1. FGF21在新生内膜增生中显著下调：临床样本显示颈动脉狭窄患者内膜FGF21表达较中膜降低50%，ASCAD患者血浆FGF21水平较对照组下降40%（P<0.0001）。

2. FGF21直接抑制内膜增生：KLB^SMKO小鼠实验证实FGF21通过VSMC表面KLB/FGFR1受体发挥作用，使收缩标志物(SMA/SM22α)表达增加2-3倍，同时抑制合成标志物OPN。

3. p38 MAPK-SRF磷酸化轴机制：FGF21激活TAK1-MKK3/6级联反应，使p38 MAPK磷酸化水平提升80%。质谱分析首次发现p38 MAPK直接磷酸化SRF第224位丝氨酸(Ser224)，突变实验显示SRF S224D（模拟磷酸化）可恢复收缩基因表达，而S224A（非磷酸化）无效。

4. 治疗转化价值：p38 MAPK激动剂Anisomycin使新生内膜面积减少60%；FGF21类似物Efruxifermin在治疗性给药（损伤后2周）仍能显著抑制内膜增生。

该研究突破性地解析了FGF21调控VSMC表型的新机制——不同于经典代谢途径，FGF21通过KLB/FGFR1-TAK1-MKK3/6-p38 MAPK信号轴，促进SRF Ser224磷酸化从而增强SRF/MYOCD转录复合物活性。这不仅解释了FGF21在血管保护中的直接作用，还为靶向干预血管重塑提供了新策略：FGF21类似物或p38 MAPK特异性激动剂有望成为治疗再狭窄等血管增殖性疾病的全新选择。研究同时修正了领域认知，证明FGF21对VSMC的调控独立于其降糖调脂功能，为开发组织特异性FGF21靶向疗法奠定理论基础。