综述：在颗粒制备中的逆纳米乳液技术

《Current Opinion in Colloid & Interface Science》：Inverse Nanoemulsions in Particle Fabrication

纳米乳液作为纳米粒子合成的多功能平台，其逆式（水滴在油相中）结构通过三种策略实现精准调控：1）单乳液混合法，适用于自由基乳液聚合和单源前驱体无机纳米粒子制备；2）预形成乳液外加反应物，用于界面聚合、生物大分子交联及溶胶-凝胶反应；3）双乳液融合法，通过滴合并合催化形成杂化纳米材料。研究表明，逆纳米乳液可制备尺寸均匀（20-350 nm）、功能可调（pH/温敏、光响应、磁响应）的纳米颗粒及复合结构，在药物递送、催化材料、智能纺织品等领域展现潜力。表面稳定剂（如Pluronic、Span80）的选择显著影响乳液稳定性和产物形貌。未来需突破规模化制备瓶颈，结合机器学习优化反应参数，并开发绿色环保的表面活性剂体系

　　纳米乳液作为一种合成功能性纳米颗粒的平台，近年来在材料化学领域展现出广阔的应用前景。这种技术的核心在于利用纳米尺度的乳液微滴作为反应环境，从而实现对纳米颗粒的尺寸、组成和形态的精细调控。纳米乳液的结构通常由极性分散相和非极性连续相组成，其中“逆”纳米乳液（即水包油型）因其独特的反应条件，被广泛用于极性前驱体的纳米颗粒合成。与传统的乳液相比，逆纳米乳液能够提供更加精确的微环境控制，使其在制备有机、无机及复合纳米材料方面具有显著优势。

纳米乳液在多个工业领域已有长期应用，例如食品、制药和化妆品等，但其在纳米颗粒合成中的作用仍处于不断发展和完善之中。早期的应用主要集中在将活性成分封装在乳液中，而不形成固态颗粒，这在本综述中被排除。然而，近年来，纳米乳液在材料合成中的潜力被进一步挖掘，特别是在生物医药、催化和功能材料等领域。这些新兴应用表明，纳米乳液不仅是反应介质，还可能成为构建复杂纳米结构的重要工具。

纳米乳液的制备方法可以分为高能和低能两种类型。低能方法，如相反转和自发乳化，主要依赖于配方参数的逐步调整，如油水比例、温度和混合顺序，从而在不施加强机械力的情况下形成纳米级的微滴。这些方法通常利用表面活性剂的自组装特性，特别是其降低界面张力和在特定条件下自发形成胶束或界面膜的能力。尽管这些技术在某些应用中已有成功案例，例如化妆品配方和药物溶解，但它们在逆纳米乳液模板化纳米颗粒合成中的使用频率较低，因为该过程通常需要高能方法来确保反应的高效进行。

高能方法，如超声波处理、高压均质化和超高剪切混合，是逆纳米乳液模板化纳米颗粒合成中的主流技术。这些方法通过施加外部能量，使纳米乳液在更短时间内达到稳定的微滴结构，从而促进纳米颗粒的形成。因此，本综述重点探讨了高能纳米乳化方法，以契合大多数已报道的合成协议。随着技术的进步，这些高能方法不仅提高了反应效率，还为大规模生产和工业应用提供了可能。

在逆纳米乳液的分类中，术语的使用常引起混淆。通常，纳米乳液被分为宏观乳液、微型乳液和微乳液，其中宏观乳液的微滴尺寸通常超过500纳米，而微乳液则具有更小的微滴尺寸（通常低于50纳米），并且具有热力学稳定性。微型乳液则处于两者之间，尺寸在50至500纳米之间，具有动力学稳定性。然而，纳米乳液的定义有时与微型乳液混用，更准确地说，它指的是微型乳液中微滴尺寸特别小，一般低于100纳米（或某些定义中为200纳米）的情况。值得注意的是，纳米乳液仍然属于热力学不稳定系统，这与微乳液不同，后者被认为具有固有的稳定性。

在逆纳米乳液中，连续相（油相）的选择至关重要，因为它直接影响乳液的稳定性以及后续处理的可行性。常用的非极性溶剂包括环己烷（沸点80.7°C）、甲苯（沸点110.6°C）以及沸点高于150°C的重质碳氢化合物，如正癸烷和Isopar M。挥发性溶剂如环己烷通常用于需要快速去除溶剂的合成过程，而高沸点油相则有助于在较高温度下进行反应，但溶剂去除过程会变得更加复杂。

稳定逆纳米乳液（水包油）比稳定直接乳液（油包水）更为复杂，这主要是由于在非极性连续相中分散极性水相的热力学不利。因此，选择具有低亲水-亲脂平衡（HLB）值的表面活性剂（通常低于7）对于实现良好的乳液稳定性至关重要。然而，也有一些例外情况，HLB值的最优选择可能因系统特定参数而异，如离子强度、极性不匹配和微滴尺寸。为此，研究人员探索了多种表面活性剂，包括两亲性嵌段共聚物如聚苯乙烯-嵌段-聚乙二醇（PS-b-PEO）和聚（乙烯-共-丁烯）-嵌段-聚乙二醇（P(E/B)-b-PEO），这些表面活性剂在某些文献中被称为“KLE”（可降解乳液）。这些材料在稳定水包油系统方面表现出色，能够精细控制微滴尺寸并提供长期的胶体稳定性。然而，由于这些材料的合成过程较为复杂，且通常不商业可得，因此在实际应用中受到一定限制。

为了克服上述限制，研究者还开发了更多易得的替代方案，如商业化的聚氧乙烯衍生物，例如Triton X-100和Brij?系列表面活性剂。此外，聚异丁烯琥珀酰亚胺五胺（PIBSP）和聚甘油聚蓖麻油酸酯（PGPR）也是常用的表面活性剂。PIBSP作为一种聚胺功能化的分散剂，能够提供强效的稳定性，但其胺基团可能与金属离子如Cu2+形成强烈配位，这可能会影响纳米颗粒的形成过程，具体取决于应用需求。相比之下，PGPR作为一种食品级乳化剂，提供了更为惰性的选择，但其稳定性可能在金属盐存在的情况下受到挑战。

另一种广泛应用的表面活性剂是山梨坦单油酸酯（Span 80），尽管其稳定性不如KLE型嵌段共聚物，但因其易得性和在实验室中的易处理性而受到青睐。一些代表性表面活性剂的化学结构在图3中有所展示。

将所有反应物整合到一个纳米乳液中是合成纳米颗粒的一种常见策略。这种方法广泛应用于自由基微型乳液聚合，其中含有可聚合双键的单体在分散相中进行聚合，从而形成相应的聚合物。近年来，研究人员利用逆微型乳液聚合技术成功合成了多种多功能纳米凝胶，例如高分子与磁性Fe?O?纳米颗粒的复合纳米凝胶。这些纳米凝胶通过聚合物基质提供了阳离子和抗菌特性，同时利用二硫键实现响应性降解。该方法不仅确保了均匀的颗粒尺寸和高效的封装效率，还制备了具有磁性、抗菌性和刺激响应性的稳定纳米凝胶。

类似的原理也被用于合成具有刺激响应性的核心-壳结构微凝胶。例如，Sasaoka等人利用逆微型乳液的RAFT聚合方法，合成了由两性离子聚（甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱）（PMPC）水凝胶作为核心，以及温度敏感的聚（乙二醇甲基丙烯酸酯-共-2-(2′-甲氧乙氧基)乙基甲基丙烯酸酯）（P(OEGMA-co-MEO?MA)）作为壳层的微凝胶。该过程使用了水溶性嵌段共聚物表面活性剂来稳定水包油乳液，从而实现了对水溶性分子的封装。所得到的微凝胶直径约为270纳米，表现出优异的水和氯仿中的胶体稳定性。在38°C的温度下，微凝胶表现出从亲水到疏水的转变，导致分散透光率降低。这些核心-壳微凝胶在智能药物输送和催化应用中展现出潜力。

在高分子合成领域，逆微型乳液技术也被用于制备超高分子量聚合物（如聚（N,N′-二甲基丙烯酰胺）和聚（4-丙烯酰胺基吗啉）），这些聚合物具有分子量超过10? g/mol的特性，并且具有低分散性。传统的批量聚合方法常常面临粘度增加和热传导困难的问题，限制了对分子量的精确控制。通过将聚合反应限制在分散的纳米滴中，逆微型乳液技术有效维持了粘度的稳定性并促进了热传导，从而克服了这些挑战。连续流方法进一步提高了反应控制，实现了更快的聚合速率和更精确的分子量控制。作者成功展示了该方法在合成超高分子量聚合物方面的潜力，强调了其在生产高质量聚合物中的重要性。

在药物输送方面，Bardajee和Jafari开发了一种基于逆微型乳液的双网络纳米凝胶，由海藻酸盐和聚（2-（二甲氨基）乙基甲基丙烯酸酯）（DMAEMA）组成，用于控制释放抗癌药物多柔比星。该方法利用水包油微型乳液，其中水相含有海藻酸盐、DMAEMA单体、交联剂和引发剂，通过Tween 80和Span 80表面活性剂进行稳定。随后加入CaCl?纳米颗粒以交联海藻酸盐，形成具有双重交联网络的纳米凝胶。这种结构不仅提高了药物封装效率，还增强了纳米凝胶的稳定性，确保了在胃部环境下的低泄漏率。体外细胞毒性实验表明，多柔比星负载的纳米凝胶对MCF-7乳腺癌细胞表现出更高的毒性，而对健康成纤维细胞影响较小，突显了其在靶向癌症治疗中的潜力。

除了药物输送，逆微型乳液还被用于合成具有特定响应性的纳米凝胶。例如，Biglione、Klinger及其同事利用逆微型乳液技术合成了聚（N-丙烯酰胺基吗啉）（PNAM）纳米凝胶，克服了传统方法在制备高亲水性纳米凝胶时的尺寸控制难题。该过程通过自由基聚合在分散的纳米滴中进行，允许引入离子型共聚单体和可降解交联剂以增强功能。所制备的纳米凝胶表现出pH响应性膨胀、氧化还原响应性降解以及强的蛋白质排斥特性，如在表面固定和悬浮状态下对白蛋白的结合能力显著降低。细胞毒性实验进一步确认了这些PNAM基纳米凝胶的生物相容性，使其成为生物医学应用，如药物输送系统的有前景候选材料。

在无机纳米颗粒的合成中，逆微型乳液方法同样显示出巨大的潜力。例如，Fukui等人利用逆微型乳液方法合成金纳米颗粒（AuNPs）和AuNP-聚合物复合纳米颗粒。在这一过程中，水纳米滴在环己烷中作为纳米反应器，氢氧化四氯金酸（HAuCl?）作为金前驱体。在水相中，单体参与金盐的还原过程，形成约10-20纳米大小的金纳米颗粒。通过将金纳米颗粒封装在聚合物基质中，形成了AuNP-聚合物复合纳米颗粒。此外，研究者还探讨了引发剂和交联剂浓度对封装效率的影响，发现较高浓度可显著提高纳米颗粒的封装效果。

Pickering微型乳液是一种利用纳米颗粒作为稳定剂的乳液，而不是传统的表面活性剂。在这一方法中，纳米颗粒吸附在乳液微滴界面，防止微滴的合并。这种方法被用于合成具有半渗透性壳层的纳米胶囊，以保护酶的同时允许反应物和产物的传输。例如，Jiang、Landfester及其同事利用Pickering微型乳液方法，将酶封装在水核硅纳米胶囊中，以模拟细胞中天然细胞器的效率。通过引入含有氨基的三烷氧基硅烷（APTES），该方法不仅作为硅的缩聚催化剂，还作为界面的两亲性锚定剂。这种对硅形成的控制使得纳米胶囊具有半渗透性壳层，能够执行级联反应，从而在聚合物囊泡中作为合成纳米细胞器。

在另一个研究中，Mandal等人利用逆微型乳液技术合成Cu掺杂的空心CeO?纳米球，以优化其用于挥发性有机化合物（VOCs）检测的结构和功能特性。该方法使用含有铈和铜硝酸盐的水相，通过聚甘油聚蓖麻油酸酯（PGPR）在甲苯中进行稳定。通过超声波处理，形成了稳定的微型乳液，从而实现对颗粒成核和生长的控制。随后加入三乙胺（TEA）促进沉淀，形成具有明确结构的空心纳米球。这种方法在实现颗粒尺寸和组成的均匀性方面发挥了关键作用，同时通过高表面积、可调节孔隙率和增强的氧化还原活性，显著提升了其传感性能。气体传感实验显示，该材料对挥发性有机化合物，特别是乙醇，表现出优越的响应性和选择性，归因于Cu掺杂和空心结构的协同效应。

此外，逆微型乳液技术还被用于合成蛋白质纳米胶囊，这些胶囊通过界面交联方法制备。例如，Zheng等人开发了一种pH和酶响应性的明胶-多巴胺基纳米胶囊，用于靶向输送药物硼替佐米。该纳米胶囊通过明胶-多巴胺（Gel-Dopa）与氧化透明质酸（OHA）之间的席夫碱反应形成，其中Gel-Dopa提供了pH敏感的儿茶酚-硼酸酯键，而OHA则赋予MMP-2酶响应性。该系统通过将Gel-Dopa和OHA分别制备为独立的微型乳液，再通过Span 80表面活性剂进行混合。

在无机纳米胶囊的制备中，研究人员还探索了类似的方法。例如，Müller-Buschbaum、Gross及其同事开发了一种在室温下可控合成未掺杂和Eu3?掺杂的钙钼酸盐纳米磷光体的方法。该方法涉及制备两个独立的逆微型乳液，再通过混合和超声波处理促进微滴内的反应。微滴内的受限空间确保了纳米颗粒的均匀形成，从而获得了尺寸可控、形态均匀和掺杂分布良好的12纳米球形纳米颗粒。研究者指出，这种方法不仅提高了纳米材料的结晶度，还优化了其功能特性。

尽管纳米乳液在纳米颗粒合成方面取得了显著进展，但在实际应用和工业生产中，仍存在一些挑战。例如，纳米乳液的可扩展性、重复性和长期稳定性仍需进一步研究。此外，对界面现象、微滴动力学和反应动力学的深入理解对于优化纳米颗粒合成过程至关重要。未来，将纳米乳液合成与先进的原位表征工具结合，以及引入数据驱动的工艺优化策略，如机器学习，可能加速复杂纳米结构的发现和精细调控。新兴的应用领域，如靶向药物输送、刺激响应材料和自适应纳米结构，为基于逆纳米乳液的新型合成方法提供了重要的发展方向。同时，将绿色化学理念融入纳米乳液合成，如开发生物相容性和环境友好的表面活性剂和溶剂，将有助于提升这些方法的可持续性和广泛适用性。总体而言，逆纳米乳液作为一种动态且不断发展的平台，具有广阔的应用前景，可能在未来材料科学和精准纳米医学中发挥重要作用。