Cbl-b抑制剂NX-1607联合CDK4/6抑制剂abemaciclib通过PLCγ1/ERK通路增强T细胞抗肿瘤免疫的协同机制

本研究揭示了Cbl-b抑制剂NX-1607与CDK4/6抑制剂abemaciclib的协同抗肿瘤机制：通过促进Cbl-b降解、激活PLCγ1/ERK信号通路，显著增强T细胞功能（包括IFNG/IL2表达）和肿瘤微环境（TME）免疫细胞浸润，为实体瘤联合免疫治疗提供新策略。

　　

亮点

药物与抗体

NX-1607由中国科学院上海药物研究所合成，abemaciclib购自Giant Biomedical公司。实验使用抗体包括磷酸化PLCγ1（Tyr783）、ERK1/2（Thr202/Tyr204）等，所有化合物均用DMSO溶解保存于-80°C。

联合筛选揭示NX-1607与CDK4/6抑制剂的协同效应

前期研究发现NX-1607可独立激活Jurkat T细胞。通过药物组合筛选，我们发现CDK4/6抑制剂（如abemaciclib）能显著增强NX-1607诱导的T细胞活化，表现为PLCγ1/ERK磷酸化水平升高及IFNG/IL2基因表达上调。

讨论

CDK4/6抑制剂通过降解Cbl-b蛋白，强化NX-1607对下游效应分子（p-PLCγ1/p-ERK1/2）的激活作用。在MC38-Ova肿瘤模型中，联合疗法展现出优于单药的抗肿瘤效果，伴随肿瘤内CD8⁺ T细胞和NK细胞浸润增加。这种协同作用为克服免疫治疗耐药性提供了新思路。

作者贡献声明

单璐：论文撰写、数据可视化与验证；朱文婷：实验验证；宋珊珊：实验操作；茅泽洪与贺金雪：课题设计与资金支持。

伦理声明

动物实验遵循机构动物护理与使用委员会（IACUC）伦理指南（批准号：2024-02-MZH-07）。

资金支持

国家自然科学基金（82073875）和药物研究所国家重点实验室资助。

利益冲突

作者声明无利益冲突。