铁死亡靶向治疗：糖尿病心肌病的新型治疗策略

这篇综述系统阐述了铁死亡（ferroptosis）在糖尿病心肌病（DCM）中的核心作用，揭示了其通过铁依赖性脂质过氧化（LPO）和抗氧化防御耗竭驱动心肌细胞死亡的机制。文章重点总结了靶向抑制铁死亡的天然产物、小分子化合物和抗糖尿病药物在DCM模型中的心脏保护作用，为开发基于铁死亡调控的DCM精准治疗提供了新视角。

　　

亮点

铁死亡作为一种铁依赖性、脂质过氧化（LPO）驱动的调节性细胞死亡形式，已成为糖尿病心肌病（DCM）的关键病理驱动因素。最新研究表明，Nrf2激活可通过上调SLC7A11表达和增强铁蛋白介导的铁隔离来缓解铁死亡，从而改善DCM病理。此外，过表达谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）在转基因小鼠模型中显著减轻DCM症状，直接证实了抑制铁死亡的心脏保护作用。这些发现共同确立了铁死亡在DCM中心肌病理重构和功能衰退中的核心地位。

核心机制

铁死亡的生化特征表现为两大标志：铁依赖性脂质过氧化（LPO）和系统性抗氧化防御耗竭。这种独特的细胞死亡方式源于病理性铁积累和不受控的LPO，最终导致质膜破裂——这是铁死亡的典型特征。铁死亡的诱导和进展受到细胞内氧化还原平衡、铁代谢和脂质代谢网络的精细调控。

铁死亡在DCM中的作用与调控

铁死亡通过复杂的炎症、代谢和表观遗传机制，成为DCM中心肌细胞死亡和心脏功能障碍的关键驱动因素。研究表明，炎症通路（特别是NLRP3炎症小体和焦亡）与铁死亡形成正反馈循环，加剧DCM进展。代谢重编程（如糖脂代谢异常）和表观遗传修饰（如m⁶A RNA甲基化）进一步调控铁死亡敏感性，构成DCM治疗的潜在靶点。

靶向铁死亡的DCM药物治疗

随着铁死亡被确立为DCM的致病驱动因素，其药理抑制已成为基于机制的治疗策略。临床前研究发现了三大类具有心脏保护作用的铁死亡抑制剂：靶向氧化还原或铁稳态的天然产物、调控核心铁死亡通路的小分子化合物，以及具有多靶点效应的抗糖尿病药物。这些药物通过不同机制（如激活Nrf2/SLC7A11轴或增强GPX4活性）展现治疗潜力。

结论与展望

铁死亡及其表观遗传调控网络（包括m⁶A修饰、非编码RNA相互作用和翻译后修饰）为DCM治疗提供了全新视角。未来研究需进一步阐明铁死亡与其他细胞死亡形式的交互作用，并优化靶向递送系统，以推动铁死亡抑制剂向临床转化。