综述：肿瘤坏死因子受体超家族在癌症中的作用：对肿瘤发生、进展和治疗策略的见解

这篇综述深入探讨了肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)在癌症中的关键作用，系统阐述了其分子结构（含CRDs结构域）、信号通路（如NF-κB和MAPK）和免疫调节功能，重点分析了TNFRSF成员（如CD40、OX40、4-1BB）作为诊断标志物和治疗靶点（如CAR-T疗法）的临床潜力，为开发新型癌症免疫疗法提供了重要理论依据。

　　

肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)作为一类重要的细胞表面受体，在癌症生物学中扮演着复杂而关键的角色。这些受体通过其特有的半胱氨酸富集域(CRDs)与配体结合，激活下游信号网络，调控细胞生死存亡的命运抉择。

分子结构与分类特征

TNFRSF成员具有典型的模块化结构：胞外配体结合域、跨膜区和胞内信号域。根据功能特征可分为三类：含死亡结构域的受体（如TNFRSF1A）介导细胞凋亡；含TRAF结合基序的受体（如CD40）激活生存信号；缺乏信号域的诱骗受体（如DcR3）则通过竞争性结合调节信号强度。其中，CRDs形成的独特三维结构为靶向药物设计提供了精确的作用位点。

癌症进程中的双重调控

在肿瘤发生发展中，TNFRSF成员表现出惊人的功能可塑性。TNFRSF12A通过MAPK/NF-κB通路促进甲状腺癌细胞增殖，而TNFRSF11B则通过抑制β-catenin信号抑制乳腺癌干细胞特性。这种"双刃剑"特性在转移过程中尤为显著：TNFRSF19在胶质母细胞瘤中通过Pyk2-Rac1轴增强侵袭性，却在肺癌中通过拮抗Wnt3a信号发挥抑癌作用。

免疫调控的枢纽节点

TNFRSF构成肿瘤微环境中免疫应答的"分子开关"。OX40和4-1BB共刺激信号可激活效应T细胞，而GITR则能解除Treg细胞的免疫抑制。CD40激动剂通过STING/IFN通路重塑肿瘤相关巨噬细胞表型，这种免疫调节特性使其成为联合治疗的重要靶点。值得注意的是，HVEM/BTLA互作形成的抑制性信号网络，为克服免疫检查点抑制剂耐药提供了新思路。

临床转化前景

作为生物标志物，TNFRSF10C甲基化状态可预测胰腺癌早期病变，而BCMA则是多发性骨髓瘤CAR-T治疗的核心靶点。在治疗策略上，5-氮杂胞苷通过去甲基化恢复TNFRSF1表达可增强TNF敏感性，而双特异性抗体DuoBody-CD40x4-1BB则展现出协同激活免疫的潜力。表观遗传药物与靶向治疗的联合应用，正为TNFRSF相关疗法开辟新途径。

当前挑战与未来方向

尽管取得显著进展，TNFRSF靶向治疗仍面临信号通路复杂性、肿瘤异质性和耐药性等挑战。深入解析受体聚类机制、开发组织特异性激动剂，以及探索基于生物标志物的精准治疗策略，将是未来研究的重点突破方向。