解析30种癌症中调控性细胞死亡状态的动态演变与转化机制

本研究针对肿瘤细胞死亡调控(RCD)的异质性问题，通过单细胞转录组分析揭示了30种癌症中178种RCD状态的分布规律。哈尔滨医科大学团队构建了首个系统性图谱，发现焦亡(pyroptosis)和免疫原性细胞死亡(immunogenic cell death)的广泛存在，鉴定出22种状态转化模块和153个驱动基因，并开发可视化平台Secret。该研究为靶向RCD的精准治疗提供了新视角。

　　

在癌症研究领域，细胞死亡调控机制一直如同神秘的"死亡密码"，其复杂的动态变化直接影响肿瘤进展和治疗抵抗。传统研究多聚焦于单一死亡途径，而不同类型调控性细胞死亡(Regulated Cell Death, RCD)间的相互转化及其在肿瘤进化中的作用仍是未解之谜。更棘手的是，现有数据库缺乏对多种RCD状态的系统性描述，使得研究者难以全面把握肿瘤细胞死亡的分子图谱。

哈尔滨医科大学的研究团队在《iScience》发表的重要研究，通过整合单细胞转录组技术和生物信息学方法，对30种癌症的477,766个肿瘤细胞进行深度解析。研究人员首先建立了包含15种RCD类型的特征基因集，采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)数据聚类和ssGSEA评分识别死亡状态，运用Monocle3构建伪时间轨迹，结合CellPhoneDB分析细胞间互作，最终通过TCGA数据验证临床相关性。

构建30种癌症的RCD状态可视化图谱

研究发现肿瘤细胞可呈现2-9种RCD状态，其中焦亡和免疫原性细胞死亡在皮肤癌、血液肿瘤和消化系统癌中普遍存在。以三阴性乳腺癌(BRCA_TNBC)为例，焦亡状态细胞高表达CASP家族基因，与NLRP3炎症小体激活相关，且富集EMT和MYC通路特征。非小细胞肺癌(NSCLC)中则鉴定出9种RCD状态，其中焦亡亚群显著激活NOD样受体信号通路，而铁死亡(ferroptosis)亚群与糖酵解代谢密切相关。

发现RCD状态进化轨迹与转化模块

伪时间分析揭示了22种保守的转化模块，如"焦亡→免疫原性细胞死亡"在卵巢癌、肝癌和前列腺癌中重复出现。在前列腺癌(PRAD)中，细胞从焦亡经铁死亡向免疫原性细胞死亡演变，伴随抗原呈递和G1/S期转换相关基因的激活。值得注意的是，模块共性基因显著富集于髓系细胞和炎症相关功能，提示免疫微环境重塑与RCD状态转化的内在联系。

解析RCD状态间的互作模式

研究鉴定出37种显著互作模式，其中WNT、Ephrin和Notch等5条通路构成核心调控网络。肾细胞癌(RCC)中，铜死亡(cuproptosis)状态通过CD44-TYROBP等配体-受体对与溶酶体依赖性细胞死亡交流，而焦亡状态则通过SPP1-NRP1轴促进血管生成。这些互作不仅解释了状态转化的分子基础，更为联合靶向治疗提供了新思路。

揭示RCD进化的分子机制与驱动基因

通过整合通路网络和生存分析，研究确定了153个关键驱动基因。在NSCLC中，AGER和GPX3低表达促进细胞从parthanatos向焦亡转化，而BIRC5通过抑制Caspase9加速这一进程。胆管癌(CHOL)中，Notch通路基因JAG2和CP驱动免疫原性细胞死亡向内在凋亡转变。这些发现为开发状态特异性抑制剂奠定了理论基础。

该研究首次系统描绘了泛癌尺度下RCD状态的动态演变规律，突破了传统"单向死亡"的认知框架。开发的Secret数据库整合了所有分析结果，为后续研究提供重要资源。值得注意的是，某些RCD状态(如焦亡)可能具有"双刃剑"效应——既参与抗肿瘤免疫又促进炎症相关进展，这一发现对临床治疗策略的选择具有重要指导意义。未来研究需结合多组学数据和空间转录组技术，进一步阐明微环境细胞对肿瘤RCD状态的调控作用。