2型糖尿病与干燥综合征关键交互基因的鉴定及其免疫调控机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2D)与干燥综合征(SS)共病机制不明的科学问题，通过生物信息学分析鉴定出16个交互基因，其中ALDH6A1和IL11RA被证实为关键诊断标志物。研究人员发现这些基因通过JAK-STAT信号通路调控巨噬细胞等免疫细胞浸润，构建的预测模型AUC>0.7，为两种疾病的免疫治疗提供新靶点。

　　

代谢性疾病与自身免疫病的交汇正成为医学研究的新焦点。2型糖尿病(T2D)全球患者已达4.63亿，而干燥综合征(SS)主要困扰中老年女性群体，两者共病患者常出现难以解释的症状重叠。更令人困惑的是，这两种疾病都涉及慢性炎症和免疫失调，但具体的分子对话机制始终是未解之谜。传统治疗手段对这类共病效果有限，迫切需要揭示其共同病理基础。

怀化市第二人民医院（原怀化市中心医院荆州分院）内分泌与风湿免疫科的Yibing Wang团队在《Scientific Reports》发表的重要研究，通过多组学分析首次系统揭示T2D与SS的分子关联。研究人员整合GSE18732（T2D骨骼肌数据）、GSE40611（SS腮腺数据）等4个公共数据集，运用加权基因共表达网络分析(WGCNA)筛选模块基因，结合差异表达分析鉴定出16个交互基因。通过LASSO回归构建的ALDH6A1/IL11RA预测模型在独立验证集中AUC达0.764(T2D)和0.807(SS)，单样本基因集富集分析(ssGSEA)进一步发现巨噬细胞与IL11RA表达呈强正相关(r=0.390)。

关键技术包括：1) GEO数据库获取45例T2D与47例对照的骨骼肌转录组数据；2) WGCNA构建共表达网络筛选MEmidnightblue等疾病相关模块；3) LASSO回归从11个显著差异基因中确定最优诊断标志物；4) 基因集变异分析(GSVA)揭示氧化磷酸化通路在T2D中显著激活；5) ENCORI数据库预测miRNA-mRNA调控网络。

WGCNA分析

研究团队首先对T2D数据集进行WGCNA，当软阈值为3时构建的16个模块中，MEmidnightblue模块与T2D表型相关性最强(r=0.32, p<0.05)。在SS数据集中，MEblue等5个模块与疾病显著相关，其中MEblue模块包含152个基因，与SS状态相关系数达0.41。

交互基因鉴定

差异表达分析发现T2D组885个差异基因（上调451个），SS组3326个差异基因（下调1800个）。通过维恩图交叉获得16个交互基因，其中11个在两组中均显著差异表达（如AK1、CHCHD10）。这些基因主要富集在ATP代谢过程（p=1.2×10^-4）和JAK-STAT信号通路（p=3.8×10^-3）。

诊断模型构建

LASSO回归筛选出ALDH6A1和IL11RA作为核心标志物，其风险评分公式在T2D中为23.775-1.066×ALDH6A1-1.405×IL11RA。决策曲线分析(DCA)显示该模型临床净获益显著高于"全治疗"策略。

免疫微环境解析

ssGSEA揭示T2D组中性粒细胞浸润增加3.2倍（p<0.01），而SS组未成熟树突状细胞与ALDH6A1表达正相关(r=0.438)。基因调控网络预测hsa-miR-26b-5p可能同时靶向两个hub基因。

这项研究开创性地揭示ALDH6A1通过调节氧化应激参与两种疾病进程，而IL11RA通过JAK-STAT3通路介导免疫细胞活化。特别值得注意的是，ALDH6A1在T2D预测模型中权重更高（系数-2.673 vs -2.590），提示其在代谢调控中的主导作用。这些发现为开发双重作用靶向药物提供了理论依据，如针对IL11RA的单抗可能同时改善T2D胰岛素抵抗和SS腺体功能障碍。研究局限性在于未进行体外实验验证，未来需通过类器官模型进一步阐明基因功能。