母乳喂养通过高密度脂蛋白胆固醇介导降低冠状动脉粥样硬化风险的孟德尔随机化研究

本研究通过两阶段孟德尔随机化分析，揭示了母乳喂养与冠状动脉粥样硬化(CA)风险降低的因果关系，并首次证实高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)介导了10.26%的保护效应。研究人员利用GWAS和FinnGen数据库的大规模队列数据，结合IVW等统计方法，为早期营养干预对心血管健康的长期影响提供了遗传学证据，为CA预防策略开辟了新视角。

　　

心血管疾病长期占据全球死亡原因首位，而冠状动脉粥样硬化(CA)作为其主要病理基础，其发生发展是否与生命早期营养干预相关始终存在争议。传统观察性研究受限于回忆偏差和社会经济因素混杂，而随机对照试验又面临伦理约束，这使得母乳喂养与CA的因果关系成为学界悬而未决的重要命题。

福建医科大学附属福建省妇幼保健院新生儿科与健康管理学院的研究团队另辟蹊径，利用孟德尔随机化(MR)这一"自然随机试验"方法，通过分析GWAS目录和FinnGen数据库中超过50万欧洲人群的遗传数据，首次证实婴儿期母乳喂养可降低21.1%的CA发病风险，其中HDL-C水平升高贡献了10.26%的介导效应。这项突破性研究成果发表在《Scientific Reports》上，为"心血管健康从生命起点抓起"的预防理念提供了分子流行病学证据。

研究采用三大关键技术：1) 两样本MR分析框架，分别从GWAS catalog和Neale Lab获取247,160例和193,838例母乳喂养数据作为发现集与验证集；2) 严格筛选59个HDL-C相关SNP作为工具变量(IVs)，F统计量>10确保弱工具偏倚最小化；3) 两阶段MR中介分析量化HDL-C的介导比例，采用Delta法计算标准误。

母乳喂养与CA风险的因果关系

通过IVW方法发现，遗传预测的母乳喂养与CA风险呈显著负相关(OR:0.789,95%CI:0.696-0.895)，该结果在发现集(OR:0.826)和验证集(OR:0.439)中均保持稳健。LOO分析和MR-Egger回归证实不存在水平多效性(P>0.05)，支持因果推断的有效性。

HDL-C的介导作用机制

在9项候选介质中，仅HDL-C显示出显著的双向关联：母乳喂养使HDL-C水平升高0.179 SD(β:0.179,95%CI:0.073-0.284)，而每升高1 SD HDL-C可降低12.7%的CA风险(OR:0.873)。中介效应值为-0.024(95%CI:-0.044至-0.004)，提示母乳喂养可能通过促进胆固醇逆向转运发挥心血管保护作用。

代谢记忆效应的新证据

研究创新性地揭示了早期营养干预对终身脂质代谢的编程作用。母乳中富含的长链多不饱和脂肪酸可能通过表观遗传调控持续影响HDL代谢相关基因表达，这种"代谢记忆"效应为解释CA的发育起源理论提供了新依据。但需注意10%的介导比例可能被遗传共定位夸大，其余保护效应可能涉及免疫调节、炎症抑制等多重通路。

该研究的临床意义在于将心血管预防窗口前移至婴儿期，建议将母乳喂养纳入CA一级预防指南。但局限性在于样本仅限欧洲人群，未来需在多元族群中验证，并探索ApoB等更精确的脂质标志物作用。这些发现为开发基于早期营养干预的心血管疾病防控策略奠定了重要理论基础。