甲状腺眼病外周血免疫细胞特征与关键基因调控网络的临床研究

本研究聚焦甲状腺眼病(TED)的免疫机制，通过横断面临床研究结合RNA-seq技术，揭示了中性粒细胞异常活化与MMP9、TNFRSF10C等10个核心基因的调控网络。福建医科大学附属第二医院团队发现TED患者外周血中性粒细胞显著升高，并通过WGCNA分析鉴定了与中性粒细胞正相关的关键基因，为TED的靶向治疗提供了新思路。

　　

甲状腺眼病（Thyroid Eye Disease, TED）作为一种与Graves病（GD）密切相关的自身免疫性疾病，长期困扰着临床医生和研究者。这种疾病不仅导致患者眼球突出、视力受损等严重症状，更因其复杂的发病机制使得治疗手段受限。当前临床主要依赖糖皮质激素治疗，但随之而来的糖尿病、感染等副作用让医患双方都陷入两难境地。更令人担忧的是，约20-40%的GD患者会进展为TED，而全球发病率高达9/10,000，女性风险尤为突出。

面对这一临床困境，福建医科大学附属第二医院的研究团队开展了一项创新性研究。他们首先对81例TED患者和165例GD患者进行横断面分析，发现TED组中性粒细胞计数显著升高（3.70 vs 3.30×10⁹/L，P=0.025）。随后通过RNA-seq检测5例TED、15例GD和5例健康人的外周血单个核细胞（PBMC），运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）技术，成功构建了包含42个模块的基因网络。

研究采用三大关键技术：1）横断面临床研究比较TED与GD患者的免疫细胞差异；2）RNA-seq结合WGCNA筛选关键模块（发现lightcyan和thistle2模块与TED显著相关）；3）CIBERSORT算法分析免疫细胞浸润特征。这些方法的组合应用为揭示TED的分子机制提供了多层次证据。

临床特征分析

横断面数据显示，与GD组相比，TED组患者年龄更大（P<0.01），甲状腺功能指标FT3、FT4较低而TSH较高，提示甲状腺功能状态与TED发生存在关联。更重要的是，TED组外周血白细胞（6.80 vs 6.30×10⁹/L）、中性粒细胞（3.70 vs 3.30）和嗜碱性粒细胞计数显著升高（P均<0.05），首次明确了中性粒细胞在TED中的关键地位。

WGCNA核心发现

通过β=14的软阈值构建基因共表达网络，筛选出与TED最相关的lightcyan模块（r=0.58）和thistle2模块（r=0.74）。从lightcyan模块中进一步鉴定出10个枢纽基因：MMP9（基质金属蛋白酶9）、BPI（杀菌渗透性增加蛋白）、CD177（中性粒细胞特异性抗原）、MPO（髓过氧化物酶）、CEACAM8/1（癌胚抗原相关细胞粘附分子）、SLPI（分泌型白细胞蛋白酶抑制剂）、AZU1（天青杀素）、KCNJ15（钾通道蛋白）和TNFRSF10C（肿瘤坏死因子受体超家族成员）。这些基因均与中性粒细胞活性呈显著正相关（r=0.78-0.96，P<0.01）。

免疫细胞特征

CIBERSORT分析显示，TED患者外周血中性粒细胞显著增加，而CD8⁺ T细胞、静息NK细胞和M0型巨噬细胞减少。RT-qPCR验证发现TNFRSF10C在TED组的表达量显著高于GD组（1.963 vs 0.451，P=0.022），这一基因作为TNF受体超家族成员，可能通过调控免疫细胞迁移参与TED发生。

机制探讨

研究揭示了中性粒细胞及其相关基因网络在TED中的核心作用：MMP9通过降解细胞外基质促进炎症扩散；CD177介导中性粒细胞迁移；MPO产生的次氯酸加剧氧化应激；而TNFRSF10C可能通过共刺激信号放大免疫反应。这些发现为理解TED的"无菌性炎症"特征提供了新视角——中性粒细胞过度激活可能通过释放中性粒细胞胞外陷阱（NETs）等途径，持续驱动自身免疫反应。

这项发表于《Scientific Reports》的研究具有重要临床价值：首次系统鉴定了TED特异性基因标记物，其中TNFRSF10C等靶点可为开发新型免疫调节剂提供方向。研究还提示监测外周血中性粒细胞计数可能成为TED早期预警指标。未来针对这些枢纽基因的干预策略，或将突破当前糖皮质激素治疗的局限，为TED患者带来更安全有效的治疗方案。