线粒体亚型在肾缺血再灌注损伤中的作用：指导移植肾功能延迟恢复与长期移植物存活预测的新策略

本研究针对肾移植中缺血再灌注损伤（IRI）导致的移植肾功能延迟恢复（DGF）和长期移植物存活率低的问题，通过分析线粒体相关基因（MGs）的表达特征，首次建立了基于分子亚型的DGF和长期预后预测模型。研究人员利用GEO数据库的RNA-seq和单细胞测序数据，鉴定出16个差异表达MGs（DE-MGs），将IRI患者分为炎症免疫激活型（C1）和代谢活跃型（C2）两个亚群，发现C1亚群DGF发生率显著更高。通过机器学习构建的5基因（DDIT3/MCL1/PPP1R15A/ANXA1/HSPA1B）DGF预测模型和4基因（ANXA1/DNAJA1/JUN/RGS2）长期存活预测模型均显示出优异效能。单细胞分析揭示肥大细胞（Mast cell）通过AREG-EGFR等配体-受体对介导细胞间通讯的关键作用。该研究为肾移植术后并发症的早期干预提供了新靶点。

　　

肾移植是终末期肾病最有效的治疗手段，但供体器官短缺和移植后并发症仍是重大挑战。其中，缺血再灌注损伤（Ischemia-reperfusion injury, IRI）作为移植手术不可避免的环节，会引发炎症反应和氧化应激，导致高达30%的移植肾功能延迟恢复（Delayed graft function, DGF），并显著增加急性排斥和移植物失功风险。尽管已有研究关注线粒体功能障碍与慢性移植物损伤的关联，但如何利用线粒体相关基因（Mitochondrial-related genes, MGs）预测临床结局仍是未解难题。

针对这一空白，皖南医学院第一附属医院血液净化中心（Blood Purification Center, The First Affiliated Hospital of Wannan Medical College）的研究团队开展了创新性研究。通过整合多组学数据和人工智能算法，首次建立了基于线粒体分子特征的临床预测体系，相关成果发表在《Scientific Reports》。研究人员从GEO数据库获取4个肾移植队列（GSE43974/GSE90861/GSE126805/GSE21374）的转录组数据，采用差异表达分析筛选出16个IRI相关DE-MGs，通过共识聚类将患者分为C1（炎症/免疫激活型）和C2（代谢活跃型）亚群。利用LASSO回归构建DGF预测模型（AUC=0.759）和长期存活模型（4年预测AUC=0.841），并结合单细胞测序（GSE109564）解析细胞互作机制。

关键技术方法包括：1）从203例IRI和188例对照样本中筛选DE-MGs；2）基于ConsensusClusterPlus的分子分型；3）采用LASSO回归和十折交叉验证构建预测模型；4）利用单细胞转录组（4487个细胞）和CellChat分析细胞通讯网络。

分子亚型鉴定揭示临床异质性

通过16个DE-MGs的表达谱将IRI患者分为C1/C2亚型。C1组呈现补体激活、IL-6-JAK-STAT3信号通路上调，伴随巨噬细胞、肥大细胞等显著浸润，DGF发生率高达41.7%（p<0.001），且多为循环死亡供体（Donation after circulatory death, DCD）来源。而C2组以脂肪酸代谢、氧化磷酸化为特征，DGF仅14.3%。

预测模型建立与验证

DGF预测模型包含5个基因：促凋亡基因DDIT3（DNA damage inducible transcript 3）、抗凋亡基因MCL1（Myeloid cell leukemia 1）、应激响应基因PPP1R15A（Protein phosphatase 1 regulatory subunit 15A）及炎症相关基因ANXA1/HSPA1B。长期存活模型则整合了ANXA1、分子伴侣DNAJA1（DnaJ heat shock protein family member A1）、转录因子JUN和G蛋白调节子RGS2（Regulator of G protein signaling 2）。

肥大细胞的核心作用

单细胞分析发现DE-MGs在肥大细胞特异性高表达。细胞互作网络显示，高表达DE-MGs的肥大细胞亚群通过分泌AREG（Amphiregulin）、CSF1（Colony stimulating factor 1）等配体，激活PT细胞（Proximal tubule）的EGFR（Epidermal growth factor receptor）和单核细胞的CSF1R（Colony stimulating factor 1 receptor），形成促纤维化微环境。

这项研究开创性地将线粒体分子特征与移植临床结局预测相结合，其重要意义在于：1）提供可解释的生物标志物组合，DGF预测模型AUC优于传统临床指标；2）揭示肥大细胞通过AREG-EGFR等通路驱动移植肾损伤的新机制；3）为开发针对线粒体功能障碍的干预策略（如MCL1抑制剂）提供理论依据。未来可通过前瞻性队列验证模型的临床应用价值，并探索靶向肥大细胞-肾小管上皮细胞互作的精准治疗策略。