XPR1基因多态性与中国X连锁低磷血症患者范可尼综合征的遗传关联机制研究

来自中国的研究团队针对X连锁低磷血症(XLH)合并范可尼综合征(FS)的机制难题，首次探索了肾近端小管磷酸盐转运体XPR1、SLC341/3的基因多态性关联。通过SNPs筛查和双荧光素酶报告系统，发现XPR1基因3'-UTR区rs10494535的T等位基因通过miRNA结合降低表达，显著增加FS易感性，为XLH并发症的精准诊疗提供新靶点。

　　

在遗传性低磷性佝偻病中最常见的X连锁低磷血症(X-linked hypophosphatemia, XLH)，由成纤维细胞生长因子23(FGF23)升高引发。有趣的是，临床发现部分XLH患者会并发范可尼综合征(Fanconi syndrome, FS)——一种以近端肾小管多功能障碍为特征的疾病，但背后的分子机制始终成谜。

中国研究团队展开了一项开创性探索，首次将目光聚焦于肾近端小管磷酸盐转运体的遗传变异。研究纳入25例XLH合并FS患者(XLH-FS)和33例无尿液异常的XLH患者(XLH-nonFS)，采用新一代测序技术对XPR1、SLC34A1和SLC34A3基因进行单核苷酸多态性(SNPs)筛查。令人振奋的是，在17个SNPs中，位于XPR1基因3'-非翻译区(3'-UTR)的rs10494535展现出显著差异：携带TT/CT基因型或T等位基因的患者更易发生FS，风险提升约2倍。

计算机预测结合双荧光素酶报告基因实验揭示了精妙的调控机制——rs10494535的T等位基因和rs148196667的C等位基因会与特定microRNA(miRNA)结合，如同"分子开关"般抑制XPR1表达。这种表达下调可能破坏磷酸盐转运平衡，最终导致FS的"多米诺骨牌效应"。

值得注意的是，XLH-FS组患者行走困难比例显著更高(88.0% vs 51.5%)，提示该基因变异可能与运动功能障碍存在深层关联。这项研究不仅首次建立了XPR1多态性与XLH-FS的遗传关联，更开创性地揭示了SNP-miRNA调控轴在疾病发生中的关键作用，为开发针对性诊疗策略奠定理论基础。