组蛋白去乙酰化酶抑制剂诱导真菌Montagnula donacina产生新型佛手柑烷型倍半萜及其生物活性研究

本研究通过表观遗传修饰剂伏立诺他(HDAC抑制剂)激活真菌Montagnula donacina的沉默生物合成基因簇(BGCs)，首次分离获得17个结构新颖的(去甲)佛手柑烷型倍半萜(1-17)。其中化合物1具有前所未有的12-去甲-10(9→8)重排佛手柑烷骨架，推测其通过多步氧化/重排反应从前体massarinolin C转化而来。活性筛选显示化合物4/5/17在50 μM浓度下对一氧化氮(NO)生成具有中等抑制活性(抑制率分别为61.5%/24.0%/43.8%)，为天然抗炎先导化合物开发提供了新思路。

　　

Highlight

本研究揭示了表观遗传调控在激活真菌沉默代谢途径中的强大潜力。通过组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)伏立诺他的诱导，成功从食药用真菌Montagnula donacina中挖掘出17个结构独特的佛手柑烷型倍半萜类化合物，极大拓展了该家族的结构多样性。

Results and discussion

化合物1（图1）作为无色油状物被分离，其分子式经高分辨质谱(HRESIMS)确定为C₁₄H₁₈O₄（m/z 233.11717 [M?H₂O+H]⁺）。核磁共振谱(NMR)显示其含有8-OH（δ_H 5.39）、Me-12（δ_H 2.22）等特征信号。最引人注目的是其罕见的12-去甲-10(9→8)重排骨架，这种结构在天然产物中尚属首次报道。我们推测该骨架可能通过分子内半缩酮化、脱羧、多步氧化及去质子化驱动的碳迁移等精彩转化过程形成（图5）。

Conclusions

这些发现不仅丰富了佛手柑烷型倍半萜的结构类型库，更证实了表观遗传调控技术（特别是HDAC抑制策略）在挖掘真菌"暗物质"代谢物方面的独特价值。化合物4/5/17展现的NO抑制活性，为开发新型抗炎药物提供了潜在候选分子。