结直肠癌中具有肿瘤抑制特性的独特黏膜成纤维细胞亚群的鉴定及其临床意义

本研究首次在结直肠癌中发现了一类表达ADAMDEC1/CXCL14/EDNRB/PROCR的肿瘤抑制性癌症相关成纤维细胞(Tr-CAF)亚群。通过单细胞RNA-seq/ATAC-seq联合分析揭示该亚群源自终末分化的黏膜成纤维细胞，具有独特的表观遗传特征和超级增强子调控网络，能通过减少ECM分泌、增强免疫应答显著改善患者预后，为靶向CAF治疗提供了新策略。

　　

在肿瘤微环境研究中，癌症相关成纤维细胞(CAF)一直被视为肿瘤进展的"帮凶"，但近年发现某些CAF亚群竟能抑制肿瘤生长。这种具有肿瘤抑制特性的CAF(Tr-CAF)在胰腺癌等肿瘤中已有报道，但在结直肠癌领域仍属空白。更关键的是，现有CAF靶向治疗面临巨大挑战——如何精准区分促瘤和抑瘤CAF亚群？这成为制约肿瘤微环境靶向治疗发展的瓶颈问题。

韩国成均馆大学三星医学中心的研究团队在《Molecules and Cells》发表的重要研究，通过整合多组学分析和临床验证，首次在结直肠癌中鉴定出具有明确肿瘤抑制功能的CAF亚群。研究人员运用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析3个结直肠癌数据集，结合TCGA数据库生存分析筛选预后相关基因；采用单细胞ATAC-seq(scATAC-seq)解析表观遗传特征；通过伪时间轨迹分析追踪细胞分化路径；并利用300例临床样本进行免疫组化验证。

研究首先通过预后关联分析锁定关键亚群。对TCGA结直肠癌RNA-seq数据的生存分析发现621个高风险和275个低风险基因，经单细胞数据过滤获得15个成纤维细胞特异性低风险基因(rStromal-LR)。这些基因在特定成纤维细胞亚群(Cluster D)中高度富集，该亚群患者生存期显著延长。

溯源分析揭示独特细胞起源。伪时间轨迹显示Cluster D源自EBF1⁺的祖细胞样Cluster A，最终分化为ADAMDEC1^high的终末状态。该亚群高表达黏膜成纤维细胞标志物(PDGFRA^high/RSPO3^low)，与已知的"隐窝顶部成纤维细胞"特征吻合。

功能机制解析展现多重抑瘤特性。基因集富集分析(GSEA)显示Cluster D显著下调ECM相关通路，上调免疫应答基因。转录因子活性预测揭示TP73、STAT1等抑瘤因子激活。单细胞ATAC-seq更发现该亚群具有独特的超级增强子(SE)调控网络，驱动ADAMDEC1、CXCL14等关键抑瘤基因表达。

临床验证确认标志物价值。对300例样本的免疫组化显示，ADAMDEC1⁺/CXCL14⁺ CAF主要存在于正常黏膜，癌组织中显著减少。这些标志物的表达与T细胞浸润正相关，且高表达患者5年生存率提升30%以上。

这项研究首次系统描绘了结直肠癌Tr-CAF的分子特征和临床意义，突破性地发现这类细胞源自终末分化的黏膜成纤维细胞，而非传统认为的活化CAF。其鉴定的ADAMDEC1/CXCL14/EDNRB/PROCR组合不仅可作为Tr-CAF特异性标志物，更为开发选择性靶向促瘤CAF而保留抑瘤亚群的新型治疗方案提供了理论依据。特别值得注意的是，该研究揭示的超级增强子调控机制表明Tr-CAF是稳定细胞谱系而非短暂功能状态，这为临床干预提供了可靠靶点。这些发现将推动结直肠癌微环境研究进入精准分型的新阶段，对发展下一代CAF靶向药物具有重要指导价值。