综述：铁代谢失调与铁死亡：肺纤维化发病机制和治疗的新驱动因素

这篇综述系统阐述了铁死亡（Ferroptosis）在肺纤维化（PF）中的核心作用，揭示了铁代谢失衡通过脂质过氧化和氧化应激驱动肺泡上皮细胞（AECs）、巨噬细胞（AMs）和成纤维细胞（AFs）的"纤维化重塑三联征"。文章整合了GPX4、Hepcidin-FPN1轴等关键靶点，并探讨了铁死亡抑制剂、天然化合物及基因疗法的转化潜力，为PF治疗提供了新视角。

　　

铁死亡与肺纤维化的隐秘关联

铁死亡是一种铁依赖性的程序性细胞死亡形式，以脂质过氧化和氧化应激为特征。近年研究发现，这种独特的细胞死亡方式与肺纤维化（PF）的进展密切相关。PF作为一种慢性进行性间质性肺病，其核心病理改变包括肺泡结构破坏、成纤维细胞异常增殖和细胞外基质（ECM）过度沉积。

铁代谢的平衡与失衡

铁作为人体必需的微量元素，主要通过十二指肠细胞吸收。在肺部，铁离子主要通过血液循环吸收，其中二价铁（Fe²⁺）的吸收效率远高于三价铁（Fe³⁺）。铁代谢的关键调控蛋白包括铁转运蛋白（FPN1）和铁调素（Hepcidin）。当铁代谢失衡时，过量的游离铁通过芬顿反应产生活性氧（ROS），触发脂质过氧化，最终导致铁死亡。

铁死亡的核心机制

铁死亡的发生涉及两个关键环节：铁代谢紊乱和脂质过氧化。多不饱和脂肪酸（PUFAs）在酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（LPCAT3）的作用下酯化为膜磷脂，随后被脂氧合酶氧化生成磷脂氢过氧化物。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）是抑制铁死亡的关键酶，其活性依赖于谷胱甘肽（GSH）。当GPX4活性被抑制时，脂质过氧化物无法及时清除，导致ROS积累并引发铁死亡。

铁死亡与PF的细胞特异性机制

在PF发展过程中，三种核心细胞表现出不同的铁死亡特征：

1. 肺泡上皮细胞：在博来霉素（BLM）或脂多糖（LPS）诱导下，AECs出现铁超载和线粒体膜电位损伤，铁螯合剂去铁胺（DFO）可逆转这种损伤。

2. 肺泡巨噬细胞：M2型巨噬细胞通过释放转化生长因子-β（TGF-β）促进成纤维细胞分化，其铁死亡程度与促纤维化因子分泌呈正相关。

3. 肺泡成纤维细胞：TGF-β通过上调转铁蛋白受体（TFRC）表达促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而铁死亡诱导剂erastin可抑制这一过程。

临床治疗的新策略

目前PF的临床治疗药物如吡非尼酮和尼达尼布仅能延缓疾病进展。针对铁死亡的治疗策略展现出独特优势：

• 铁死亡抑制剂：如liproxstatin-1通过激活GPX4减轻BLM诱导的PF。

• 天然化合物：紫杉醇（PTX）和雷公藤甲素通过调节铁代谢发挥抗纤维化作用。

• 基因治疗：敲除UHRF1基因可逆转二氧化硅处理的AECs铁死亡。

• 联合治疗：AAV9-HGF与TGF-β通路抑制剂联用显著改善硅肺模型纤维化。

跨器官的纤维化共性

值得注意的是，铁死亡机制不仅存在于PF，在肝纤维化和肾间质纤维化中也观察到类似特征：肝星状细胞铁死亡可缓解肝纤维化，而肾小管上皮细胞铁死亡则通过TGF-β1促进肾间质纤维化。这种跨器官的共性提示针对铁死亡的干预策略可能具有广泛的抗纤维化应用前景。

未来研究应着重开发器官特异性递送系统，解决铁死亡抑制剂体内稳定性差、靶向性不足等瓶颈问题，同时探索铁死亡生物标志物在临床诊断和治疗监测中的应用价值，为纤维化疾病的精准治疗开辟新途径。