靶向PPP2CA/ITGA5轴抑制乳酸驱动的卵巢癌进展：雷公藤甲素的抗肿瘤机制研究

本研究针对卵巢癌(OC)代谢重编程关键机制，揭示了PPP2CA(蛋白磷酸酶2A催化亚基)失调通过YAP核转位上调ITGA5/ITGB1异源二聚体，促进乳酸积累和腹膜转移的分子通路。研究人员采用PDX模型、CRISPR-Cas9基因编辑和患者来源类器官等前沿技术，首次证实传统中药活性成分雷公藤甲素(Triptolide)可通过靶向ITGA5抑制外泌体介导的肿瘤-间皮细胞互作，逆转乳酸驱动的OC进展，为晚期卵巢癌提供新型代谢干预策略。

　　

卵巢癌作为女性生殖系统最致命的恶性肿瘤，其高死亡率主要归因于诊断时多已发生腹膜转移的临床特点。尽管手术联合化疗是标准治疗方案，但五年生存率仍不足30%。这种治疗困境的背后，是肿瘤细胞独特的代谢特性——即使在氧气充足条件下，卵巢癌细胞仍优先通过糖酵解产生大量乳酸，这种被称为"瓦氏效应"的现象不仅为肿瘤提供能量，更通过重塑肿瘤微环境促进转移。然而，乳酸异常积累的上游调控机制及其促癌的具体分子通路，始终是困扰研究人员的科学难题。

上海交通大学医学院附属仁济医院的研究团队在《Chinese Medicine》发表的重要成果，首次揭示了蛋白磷酸酶2A催化亚基(PPP2CA)作为代谢检查点的关键作用。研究人员通过构建患者来源异种移植(PDX)模型，结合CRISPR-Cas9基因编辑技术，发现PPP2CA缺失会触发YAP核转位，进而上调整合素α5β1(ITGA5/ITGB1)表达，形成"乳酸-ITGA5"正反馈循环。更引人注目的是，他们从传统中药雷公藤中提取的活性成分雷公藤甲素，被证实可有效阻断这一恶性循环，为晚期卵巢癌治疗提供了全新靶点。

研究团队采用多组学技术联用的策略：通过RNA测序分析PPP2CA敲除细胞的转录组变化；利用透射电镜和纳米颗粒追踪技术表征外泌体特性；建立患者来源类器官模型评估药物敏感性；并结合免疫荧光和免疫组化解析关键蛋白的时空分布。这些技术的综合应用，使研究得以从分子机制到临床前模型全面验证科学假设。

【PPP2CA是OC代谢稳态的调控者】

研究发现PPP2CA表达水平与卵巢癌患者预后显著相关。在PDX模型中，乳酸脱氢酶抑制剂草酸钠和抗癫痫药司替戊醇能显著抑制肿瘤生长，证实乳酸积累是OC进展的关键驱动力。通过CRISPR-Cas9构建PPP2CA敲除细胞系后，研究人员观察到乳酸产量增加2.1倍，同时细胞迁移和克隆形成能力显著增强，这些表型可被草酸钠处理逆转。

【PPP2CA缺陷通过乳酸产生和YAP核转位驱动OC进展】

动物实验显示PPP2CA敲除使肿瘤体积增大3.7倍，组织学检查发现更明显的核异型性。机制研究表明，PPP2CA缺失导致Hippo通路效应分子YAP的核定位增加2.4倍，激活下游促增殖基因表达。这种异常激活与临床样本分析结果一致：在PPP2CA低表达的OC患者中，YAP靶基因显著富集。

【PPP2CA失调介导ITGA5/ITGB1上调】

转录组分析揭示整合素信号通路在PPP2CA敲除细胞中异常激活。临床数据挖掘显示，ITGA5/ITGB1高表达仅与PPP2CA低表达患者的较差预后相关(HR=2.33)。分子实验证实YAP1沉默可使ITGA5表达降低67%，而ITGA5敲除不影响YAP1水平，证实了PPP2CA→YAP→ITGA5的单向调控轴。

【ITGA5通过外泌体驱动OC细胞向HPMCs定向转移】

研究首次报道ITGA5可通过外泌体在肿瘤细胞间传递。纳米粒子追踪显示ITGA5⁺外泌体直径集中分布于80-120nm，能显著增强人腹膜间皮细胞(HPMCs)的迁移能力。共培养实验证实，ITGA5敲除使HPMCs迁移减少58%，提示外泌体ITGA5是塑造转移前微环境的关键介质。

【雷公藤甲素靶向ITGA5逆转OC进展】

在PDX模型中，0.3mg/kg雷公藤甲素治疗使PPP2CA敲除肿瘤缩小62%。机制上，该药物可同时下调ITGA5(降幅71%)和乳酸脱氢酶A(LDHA)，破坏"代谢-转移"恶性循环。患者来源类器官实验显示，雷公藤甲素处理24小时后，类器官ATP活性下降82%，伴随ITGA5/YAP1信号轴显著抑制。

这项研究的重要意义在于：首次阐明PPP2CA-ITGA5轴在乳酸驱动OC进展中的核心地位；揭示外泌体ITGA5作为肿瘤-间质对话的新媒介；从传统中药中发现具有明确靶点的活性成分。特别是雷公藤甲素能同时干预代谢异常和转移过程的双重功效，为开发"一药多靶"的抗OC新策略提供了理论依据。研究采用的PDX-PDO联合模型体系，也为实现卵巢癌精准治疗建立了可靠的技术平台。未来研究可进一步探索YAP乳酸化修饰在ITGA5调控中的作用，以及雷公藤甲素与其他靶向药物的协同效应。