二甲双胍调控肠道TXNIP-GLUT1轴增强葡萄糖排泄的新机制：突破传统降糖途径的发现

本研究揭示了二甲双胍（metformin）通过抑制硫氧还蛋白相互作用蛋白（TXNIP）上调葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）的表达与膜定位，促进远端肠道葡萄糖摄取与排泄的"葡萄糖排泄效应"，为理解其降糖机制提供了全新视角。团队通过动物模型、细胞实验及类器官研究，证实该通路独立于AMPK途径，为代谢疾病治疗策略开辟新方向。

　　

在糖尿病治疗领域，二甲双胍作为一线降糖药物已使用60余年，但其分子机制仍存在诸多未解之谜。传统研究聚焦于肝脏、肌肉等靶器官的AMPK（5'-AMP-activated protein kinase）依赖途径，而近年来肠道作为代谢调控"第二大脑"的角色日益凸显。尤其令人困惑的是，临床观察发现二甲双胍在非糖尿病模型中仍能改善糖耐量，暗示存在未被发现的非经典作用通路。与此同时，肠道葡萄糖处置异常与肥胖、糖尿病等多种代谢疾病密切相关，但肠道上皮细胞如何响应二甲双胍调控全身葡萄糖稳态，始终缺乏系统阐释。

延世大学医学院（Yonsei University School of Medicine）的研究团队在《Experimental & Molecular Medicine》发表的重要研究，首次揭示了二甲双胍通过肠道特异性调控TXNIP（thioredoxin-interacting protein）-GLUT1（glucose transporter 1）轴，增强远端肠道葡萄糖排泄的全新降糖机制。这项发现不仅解开了二甲双胍部分AMPK非依赖效应的谜团，更为靶向肠道代谢的糖尿病治疗策略提供了理论依据。

研究采用多维度技术方法：通过18F-FDG（氟-18氟代脱氧葡萄糖）示踪结合IPGTT（腹腔葡萄糖耐量试验）评估体内糖代谢；利用IEC6（大鼠回肠）和Caco-2（人结肠）细胞系及肠道类器官进行体外验证；采用RNA测序筛选关键通路；通过TXINP过表达和GLUT1特异性抑制剂STF-31进行功能验证；结合膜蛋白分离、流式细胞术等技术分析蛋白定位。

Metformin增强远端肠道葡萄糖摄取与排泄

研究发现单次二甲双胍给药即可显著改善C57BL/6小鼠葡萄糖耐量。18F-FDG示踪显示药物特异性增加回肠（ileum）和结肠（colon）的葡萄糖摄取，同时粪便中FDG排泄量增加3倍，提示存在"葡萄糖排泄效应"。

Metformin通过TXNIP-GLUT1轴调控肠道糖代谢

RNA测序揭示二甲双胍显著上调GLUT1表达而抑制TXNIP。体外实验证实多种双胍类药物（phenformin/buformin）均能剂量依赖性增加GLUT1膜定位，同时降低TXNIP表达。机制上，二甲双胍通过抑制线粒体复合体I（complex I）而非AMPK途径，激活抗氧化基因（ME1/TXNRD1），减少ROS（活性氧）从而抑制TXNIP，解除其对GLUT1的负调控。

TXNIP过表达逆转metformin效应

肠道特异性过表达TXNIP完全阻断二甲双胍的降糖效果，GLUT1膜定位和葡萄糖摄取均恢复至基线水平。在STZ（链脲佐菌素）诱导的糖尿病模型中，这一现象得到重复验证。

GLUT1抑制消除metformin的降糖作用

使用GLUT1特异性抑制剂STF-31处理后，二甲双胍诱导的肠道葡萄糖摄取和排泄效应被完全消除，IPGTT曲线回归至对照组水平，证实GLUT1是该通路的核心效应分子。

这项研究首次系统阐明了肠道TXNIP-GLUT1轴在二甲双胍降糖作用中的关键地位。不同于传统认知，该机制独立于AMPK途径，而是通过线粒体复合体I抑制→抗氧化系统激活→TXNIP下调→GLUT1膜定位增加的级联反应实现。特别值得注意的是，研究发现的"葡萄糖排泄效应"创新性地解释了二甲双胍在非糖尿病模型中的降糖现象，即通过增加肠道上皮细胞GLUT1介导的葡萄糖"双向流动"——既增强基底膜侧摄取又促进顶膜侧排泄，形成类似"葡萄糖分流"的代谢调节模式。

从转化医学角度看，该研究为糖尿病治疗提供了新思路：靶向肠道TXNIP可能成为增强GLUT1功能的安全策略；而GLUT1膜定位调控或可解释不同患者对二甲双胍的响应差异。此外，研究发现二甲双胍同步抑制GLUT2/SGLT1等吸收型转运体，形成"双重调控"模式，这种多靶点协同效应为开发新型降糖药物提供了重要参考。研究建立的肠道类器官模型和18F-FDG动态监测方法，也为代谢研究提供了可靠技术平台。

这项突破性工作不仅完善了二甲双胍的作用机制图谱，更将研究视野拓展至肠道代谢调控这一新兴领域，为理解全身能量平衡开辟了新视角。正如研究者所言，该发现"超越了传统葡萄糖调节策略的范畴"，可能引领下一代糖尿病治疗药物的研发方向。