巨噬细胞极化相关生物标志物MYC/SIK1/NFIL3的整合生物信息学分析及其在骨关节炎诊断模型构建中的价值

本研究通过整合生物信息学与实验验证，首次筛选出巨噬细胞极化（macrophage polarization）相关关键基因MYC、SIK1和NFIL3，构建了骨关节炎（OA）诊断模型（AUC=0.965）。研究结合WGCNA、机器学习（LASSO/RF/SVM-RFE）算法及单细胞测序验证，揭示靶标基因通过IL-17/NF-κB/MAPK通路调控免疫浸润，为OA早期诊断提供新型分子标志物。

　　

巨噬细胞极化在骨关节炎中的关键作用

骨关节炎（OA）作为最常见的退行性关节疾病，全球30岁以上人群患病率已达14.8%。研究团队通过整合GSE55235和GSE55457数据集，运用加权基因共表达网络分析（WGCNA）锁定与OA最相关的turquoise模块（含1073个基因），结合差异表达分析筛选出54个差异基因（DEGs）。进一步与巨噬细胞极化基因集交叉验证，获得12个核心基因，其中MYC、SIK1和NFIL3经三种机器学习算法（LASSO/RF/SVM-RFE）确认为诊断价值最高的生物标志物。

多维度验证诊断模型效能

构建的nomogram模型在内部验证集中展现出0.965的AUC值，外部转录组数据（GSE206848/GSE1919）验证AUC达0.847。单细胞测序（GSE176308/GSE152805）显示：MYC和NFIL3主要在滑膜内膜成纤维细胞（SIF）中表达，而SIK1在平滑肌细胞（SMC）和HLA-DRA⁺细胞中富集。实验验证方面，RT-qPCR和免疫组化（IHC）证实OA患者滑膜组织中三基因表达显著下调（P<0.01），与生物信息学预测一致。

免疫微环境与分子机制解析

CIBERSORT分析发现OA组浆细胞（PCs）和静息肥大细胞（MCs）增加，而活化NK细胞和嗜酸性粒细胞减少。基因集富集分析（GSEA）揭示：MYC通过肌肉收缩通路、SIK1通过中性粒细胞脱颗粒、NFIL3通过电子传递链发挥作用。KEGG通路分析显示这些基因主要调控IL-17/NF-κB/MAPK信号轴，其中IL-17A在OA滑液中浓度与疼痛程度正相关。

ceRNA网络与潜在治疗策略

通过starBase数据库构建的ceRNA调控网络包含102个miRNA（如miR-34a-5p）和65个lncRNA（如MALAT1）。药物预测发现棉酚（gossypol）和吡格列酮（pioglitazone）可能通过抑制TLR4/MyD88/NF-κB通路或激活PPAR-γ发挥治疗作用。值得注意的是，SIK1被证实可通过调控Runx2活性影响软骨下骨硬化，而NFIL3缺陷会促进IL-1β/TNF-α释放加剧关节炎。

临床转化与局限性

尽管诊断模型展现出良好效能，但研究者指出存在样本批次偏差问题，且缺乏动物实验验证机制。未来需开展多中心研究评估MYC/SIK1/NFIL3检测的临床可操作性，这些基因的双向调控特性（如MYC既促进软骨细胞铁死亡又参与胆固醇代谢）也需更深入探究。该研究为开发基于巨噬细胞极化的OA精准诊断策略奠定了理论基础。