肝细胞癌中肝脏代谢特征对免疫治疗响应的预测价值及机制研究

这篇研究揭示了肝细胞癌(HCC)中肝脏代谢特征(HMS)的临床意义，通过分析416个代谢相关基因构建的HMS特征，发现高HMS患者对阿特珠单抗(atezolizumab)+贝伐珠单抗(bevacizumab)联合治疗响应较差，而低HMS患者显著获益。研究结合IMbrave150临床试验数据，证实HMS可作为预测免疫治疗响应的生物标志物，并发现高HMS与肝干细胞特征、基因组不稳定性及TP53/BAP1突变相关，为HCC精准治疗提供新策略。

　　

摘要

研究团队通过分析糖喂养小鼠肝脏的转录组数据，鉴定出416个代谢相关基因构成肝脏代谢特征(HMS)。在TCGA等5个独立HCC队列中验证发现，高HMS患者总体生存期(OS)显著缩短。基于IMbrave150临床试验数据的分析显示，低HMS患者接受阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗的OS和PFS显著优于索拉非尼组(HR 0.536和0.344)，而高HMS患者无显著差异。机制研究发现高HMS肿瘤具有肝干细胞特征和更高的基因组不稳定性。

引言

肝细胞癌(HCC)作为全球第二大致死性肿瘤，2024年美国预计新增41,630例。尽管PD-L1抑制剂阿特珠单抗联合抗血管生成药贝伐珠单抗已成为一线治疗方案，但患者响应存在显著异质性。研究团队注意到肝脏作为代谢中枢，其代谢重编程可能通过Warburg效应等机制影响肿瘤微环境，但代谢特征与免疫治疗响应的关系尚未阐明。

材料与方法

采用GSE92502小鼠肝脏转录组数据，通过t检验(p<0.01)筛选出416个代谢相关基因。利用贝叶斯复合协变量预测(BCCP)算法构建预测模型，在TCGA等5个HCC队列(共1090例)中进行验证。从IMbrave150试验获取295例患者RNA-seq数据，采用TMM标准化和voom转换。肝干细胞特征分析基于已发表标志基因集。

结果

预后关联性：高HMS患者在TCGA队列中OS显著缩短(p=1.0×10^?4)，在4个验证队列中重现该趋势(p=0.002-1.0×10^?4)。

治疗预测价值：低HMS患者接受联合治疗的OS和PFS显著优于索拉非尼(HR 0.536和0.344)，而高HMS患者无差异(HR 0.894和0.657)。

生物学特征：高HMS肿瘤显示：

1. 肝干细胞标志物AFP/KRT19/EPCAM/SALL4高表达(p<0.001)

2. MAPK/mTOR/葡萄糖代谢通路激活

3. 更高频率的TP53/BAP1突变和拷贝数变异

讨论

该研究首次建立HMS与免疫治疗响应的关联，提出代谢-免疫串扰可能通过：

1. 肝干细胞样特征维持肿瘤干性

2. 基因组不稳定性驱动异质性

3. 代谢竞争抑制T细胞功能

   尽管回顾性研究存在局限，但HMS为HCC精准分型提供了新维度，未来可探索代谢干预联合免疫治疗的策略。

结论

HMS作为新型生物标志物，能有效预测HCC患者对阿特珠单抗+贝伐珠单抗治疗的响应，其临床转化将促进个体化治疗决策，改善患者预后。研究同时揭示了代谢重编程影响治疗响应的潜在机制，为开发联合治疗策略提供理论依据。