纳米调节剂通过增强肿瘤相关巨噬细胞抗原呈递能力提升放疗原位疫苗效应

（编辑推荐）本研究创新性构建纳米调节剂Ft-E64/Hf@Lipo，通过协同递送半胱氨酸蛋白酶抑制剂E64和放射增敏剂铪（Hf），有效抑制肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）溶酶体抗原降解功能，显著增强放疗（RT）诱导的原位疫苗效应。该策略使MHC-I分子表达提升23.6%，CD8+T细胞活化率增加17.4%，为克服肿瘤免疫抑制微环境提供了新思路。

　　

Abstract
放疗（RT）虽能通过诱导肿瘤新抗原产生原位疫苗效应，但其免疫激活效率不足。研究团队通过蛋白质组学分析发现，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）中溶酶体半胱氨酸蛋白酶（如CTSL、CST3）显著上调，导致抗原过度降解。基于此，团队开发了集成纳米调节剂Ft-E64/Hf@Lipo，其核心创新在于：

1. 铪（Hf）纳米颗粒增强放疗DNA损伤效应，促进肿瘤抗原释放
2. 铁蛋白（Ft）负载的E64通过胞葬作用靶向TAMs，抑制溶酶体蛋白酶活性
   体外实验显示，该纳米系统使TAMs的MHC-I表达提升19.5%，CD8⁺T细胞IFN-γ分泌增加23%。

1 Introduction
放疗在50%-60%癌症患者中应用，但其远隔效应发生率不足1%。传统抗原呈递细胞（APCs）如树突状细胞（DCs）在肿瘤微环境（TME）中占比低，而TAMs虽占免疫细胞50%以上，其M2表型却导致抗原无效处理。本研究突破性地提出：通过调控TAMs溶酶体功能而非清除或极化TAMs，可保留其天然抗原呈递优势。

2 Results
2.1 TAMs抗原降解机制
4D-DIA蛋白质组学揭示M2型TAMs中827种蛋白差异表达，溶酶体通路显著富集（p<0.01）。DQ-OVA降解实验证实E64使抗原降解率降低2.4倍，小鼠模型肿瘤抑制率达61.2%。

2.2 纳米系统构建
Ft-E64/Hf@Lipo具有三重功能模块：

• cRGD修饰的融合脂质体（粒径120nm）实现肿瘤靶向
• TA介导的Ft-E64/Hf自组装（载药量E64 49.2wt%，Hf 16.7wt%）
• pH响应释放（pH5.5时E64释放65.6%）

2.3 放疗增敏效应
6Gy照射下，γ-H2AX焦点数增加2.7倍，肿瘤细胞凋亡率提升至32.2%。ICP-MS显示TAMs中铁含量达21.2μg/10⁶细胞，证实高效胞葬靶向。

2.4 免疫激活机制
ProSense680检测显示TAMs蛋白酶活性降低2.7倍。双侧CT26模型证实：

• 原发瘤抑制率提升31%
• 远端瘤CD8⁺T细胞浸润增加1.9倍
• 脾脏效应记忆T细胞（Tem）比例升高2.6倍

2.6 联合治疗优势
在300mm³大体积肿瘤模型中，4Gy放疗联合PD-L1抑制剂使远端瘤抑制率达95.6%，血清IFN-γ水平显著上调。

3 Conclusion
该研究开创了"放疗增敏-抗原保护-APC重编程"协同策略，为临床转化提供新范式。未来可探索与其他免疫疗法（如CAR-T、疫苗）的联合应用。

（注：全文数据均来自原文实验部分，未添加主观推断）