线粒体相关基因与免疫浸润在颈动脉粥样硬化中的作用：基于生物信息学与机器学习的枢纽靶点鉴定

本研究通过整合生物信息学与机器学习方法，揭示了线粒体相关基因（Mito-DEGs）与免疫微环境在颈动脉粥样硬化（AS）中的协同作用。研究筛选出枢纽基因CASP8、GATM和LAP3，证实其通过调控细胞凋亡、精氨酸代谢及炎症反应参与AS进展，为早期诊断和靶向治疗提供了新思路。

　　

引言

动脉粥样硬化（AS）是心血管疾病的主要病理基础，其发病机制涉及慢性炎症与线粒体功能障碍。近年研究发现，线粒体作为细胞能量代谢和凋亡调控的核心，通过氧化应激（ROS）和免疫细胞浸润共同驱动AS进展。然而，线粒体相关基因（Mito-DEGs）与免疫微环境的交互机制尚不明确。

材料与方法

研究整合了GSE100927和GSE43292两个颈动脉AS基因表达数据集，通过差异表达分析（DEGs）和加权基因共表达网络分析（WGCNA）筛选关键模块基因。结合MitoCarta3.0数据库，利用LASSO、随机森林（RF）和支持向量机（SVM-RFE）算法鉴定枢纽Mito-DEGs。进一步通过CIBERSORT算法分析免疫浸润特征，并借助单细胞数据集GSE159677验证基因表达模式。体外实验采用THP-1细胞构建泡沫细胞模型，通过qRT-PCR和流式细胞术验证基因表达及线粒体功能变化。

结果

1. 枢纽基因鉴定：从12个候选Mito-DEGs中筛选出CASP8、GATM和LAP3，其表达在AS组显著上调（AUC>0.9）。功能富集显示这些基因参与凋亡（CASP8）、精氨酸代谢（GATM）和炎症调控（LAP3）。

2. 免疫微环境特征：AS斑块中活化肥大细胞、M0巨噬细胞和滤泡辅助T细胞（T_FH）浸润增加，且与枢纽基因呈正相关（P<0.001）。单细胞分析证实GATM和LAP3在巨噬细胞中富集，而CASP8高表达于NK/T细胞。

3. 体外验证：ox-LDL诱导的泡沫细胞线粒体荧光强度升高（P=0.048），且CASP8、GATM和LAP3的mRNA表达显著上调（P<0.01）。

讨论

• CASP8通过调控巨噬细胞凋亡/坏死性凋亡平衡影响斑块稳定性，其缺失可加速AS进展。

• GATM介导的精氨酸代谢失衡可能通过一氧化氮（NO）通路促进内皮功能障碍，并与他汀类药物敏感性相关。

• LAP3在脂质蓄积和炎症反应中起关键作用，可能成为抗AS药物靶点。

展望

研究首次揭示线粒体-免疫调控网络在AS中的作用，为低收入国家（LMICs）的早期筛查提供了低成本策略。未来需扩大临床样本验证，并探索枢纽基因的分子机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持内容）