多层级分析揭示细胞死亡相关分子与药物在颞下颌关节紊乱中的关键作用

推荐：研究人员针对颞下颌关节紊乱（TMD）的复杂发病机制，通过整合血液、组织和细胞层面的多组学数据，鉴定出TIE1、IFI16和GATM等细胞死亡相关基因的因果关联，并预测了潜在靶向药物（如fostamatinib），为TMD的精准治疗提供了新策略。

　　

颞下颌关节紊乱（Temporomandibular Disorders, TMD）是全球约34%人群面临的常见颌面部肌肉骨骼疾病，表现为关节疼痛、弹响和活动受限，尤其好发于女性。尽管其高发病率，TMD的发病机制仍不明确，临床治疗面临巨大挑战。既往研究提示细胞死亡（如凋亡、坏死性凋亡和焦亡）可能通过调控炎症、血管生成和软骨退化参与TMD进展，但缺乏系统性证据。上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔外科的研究团队在《International Dental Journal》发表论文，通过多层级分析揭示了细胞死亡相关分子与药物在TMD中的关键作用。

研究团队整合了全基因组关联研究（GWAS）和细胞死亡相关定量性状位点（xQTL）数据，采用基于汇总数据的孟德尔随机化（SMR）和贝叶斯共定位分析，从血液、组织和细胞三个层面系统解析了TMD的遗传机制。关键技术包括：基于芬兰FinnGen数据库（n=6314病例/222498对照）的GWAS数据挖掘、甲基化/表达/蛋白质定量性状位点（mQTL/eQTL/pQTL）的因果推断、肌肉骨骼组织的转录组关联分析（TWAS-FUSION），以及单细胞RNA测序（scRNA-seq）验证靶基因的细胞特异性表达。此外，通过qRT-PCR、蛋白质印迹（WB）和免疫组化（IHC）实验验证了核心基因TIE1在TMD患者滑膜中的表达模式，并利用分子对接预测了靶向药物。

血液层面： 通过SMR分析发现，TIE1（cg11731606等位点甲基化降低风险，OR=0.727）、IFI16（cg19939130甲基化抑制风险，OR=0.805）和GATM（cg05280133甲基化增加风险，OR=1.112）在mQTL、eQTL和pQTL水平均与TMD显著相关（P<0.05），共定位分析（PPH3+PPH4>0.5）支持其因果性。

组织层面： 肌肉骨骼组织的TWAS-FUSION验证显示，TIE1（TWAS.Z=-3.44）和GATM（TWAS.Z=2.77）表达与TMD风险显著相关，且方向与血液层面一致。

细胞层面： scRNA-seq分析揭示TIE1在内皮细胞中高表达，IFI16和GATM在巨噬细胞中富集，提示细胞类型特异性调控机制。

实验验证： TMD患者滑膜中TIE1的mRNA和蛋白表达均显著升高（P<0.05），WB和IHC显示其参与滑膜增生和血管生成。

药物预测： 分子 docking 表明，fostamatinib与TIE1蛋白结合能最低（-9.1 kcal/mol），可能通过抑制PI3K/Akt和MAPK通路缓解TMD进展。

该研究首次通过多组学整合分析，明确了细胞死亡相关基因TIE1、IFI16和GATM在TMD中的层级调控网络，为疾病分型和靶向治疗（如fostamatinib）提供了理论依据。局限性包括样本限于欧洲人群、缺乏健康对照，但通过多技术交叉验证增强了结论可靠性。未来需在更广泛人群和其他TMD亚型中验证靶点普适性，并探索fostamatinib等药物在临床转化中的应用潜力。