双核铜催化不对称[3+2]炔丙基化/环化反应构建环状季碳立体中心

研究人员针对环状手性季碳立体中心构建难题，开发了双核铜催化的叔炔丙酯与C,O-双亲核试剂的不对称[3+2]环化策略。该反应在温和条件下高效合成含环状季碳立体中心的手性二氢呋喃衍生物，底物兼容性广（ee值达91%），通过双核铜-烯炔中间体的独特配位几何实现立体控制，为含双烷基取代季碳的立体选择性合成提供了新思路。

　　

在有机合成领域，构建含全碳季碳立体中心的手性分子一直是极具挑战性的课题。这类结构广泛存在于天然产物和药物分子中，但其立体选择性合成往往面临巨大困难。传统铜催化不对称炔丙基取代反应虽能构建手性炔丙骨架，但主要局限于仲炔丙酯底物，且需依赖芳基或含氧基团的导向作用。当面对两个相似烷基取代的叔炔丙酯时，由于缺乏有效的立体区分机制，反应的对映选择性控制变得异常困难。

针对这一难题，中国科学院上海有机化学研究所的研究人员开发了一种创新的双核铜催化策略。通过设计苯并[c]噌啉二恶唑啉骨架支撑的手性双核铜催化剂，实现了叔炔丙酯与多种C,O-双亲核试剂的不对称[3+2]环化反应。该研究成功合成了一系列含环状季碳立体中心的手性二氢呋喃衍生物，对映选择性最高达91%，相关成果发表在《Nature Communications》上。

研究采用的关键技术包括：1）双核铜催化剂的设计与合成；2）ESI-HRMS分析反应中间体；3）DFT计算研究反应机理；4）X射线晶体学确定产物绝对构型。实验选用三氟乙醇为溶剂，NH₄I为添加剂，在40°C温和条件下完成转化。

反应发现

通过系统筛选发现，苯并[c]噌啉二恶唑啉骨架的双核铜催化剂C₁在CF₃CH₂OH中效果最佳，而单核铜体系或传统手性配体（如BINAP、Phox）表现较差。催化剂C₉经优化后成为最优体系，凸显双核协同效应在立体控制中的关键作用。

底物范围

研究展示了广泛的底物适应性：

1）苯甲酰乙腈类：含供电子基（-OMe、-Me）的底物获得91% ee，吸电子基（-F、-NO₂）底物ee值稍降（65-81%）。X射线证实产物9为S构型。

2）喹啉酮类：8位取代的喹啉-2,4-二酮（-Me、-F等）均获87-91% ee。抗癌药物吉美拉西（Gimeracil）转化产物31 ee值达90%。

3）叔炔丙酯：含环己基、四氢吡喃基等复杂烷基的底物（如39）经X射线验证为R构型，ee值达82-90%，证明催化剂对相似烷基的优异区分能力。

合成应用

克级规模反应获得78%收率和90% ee。产物22可高效转化为三氟甲磺酸酯54（Tf₂O）、氯代物55（POCl₃）等衍生物，立体中心构型保持。通过氢化、三氟甲基化等后修饰，构建了含季碳中心的四氢喹啉酮60-62等药物优势骨架。

机理研究

ESI-HRMS检测到m/z 767.2273和1367.2878的双核铜-炔化物中间体。DFT计算揭示，双核铜-烯炔中间体C₉-INT II通过N₁-Cu₁-Cu₂-C_α（-144°）和N₁-Cu₁-C_α-C_β（-156°）二面角将烯炔单元定位在配体平面下方，使亲核试剂优先从空间位阻较小的右下侧进攻，实现立体控制。

该研究突破性地解决了叔炔丙酯立体选择性转化的难题，为构建含双烷基取代季碳中心的杂环化合物提供了通用策略。双核铜催化剂的协同作用机制为发展新型不对称反应提供了重要启示，在药物合成和材料科学领域具有广阔应用前景。