新型非NAD依赖型PARP1抑制剂Japo黄酮B通过ROS/p38/p53通路触发Caspase-3/GSDME介导的焦亡抑制非小细胞肺癌

本研究揭示天然黄酮化合物Japo黄酮B(JFB)作为新型非NAD依赖型PARP1抑制剂，通过激活ROS/p38/p53信号轴，双重调控Caspase-3/GSDME介导的焦亡(pyroptosis)和Caspases-3/7/9介导的凋亡(apoptosis)，显著抑制非小细胞肺癌(NSCLC)进展且具有低毒性特征，为靶向PARP1的肿瘤治疗策略提供了创新性候选分子。

　　

亮点

本研究首次发现新型黄酮化合物JFB作为非NAD依赖型PARP1抑制剂，通过独特机制激活双重细胞死亡途径，在非小细胞肺癌治疗中展现出显著选择性和低毒性优势。

讨论

本研究表明，新型黄酮化合物JFB作为低毒性非NAD依赖型PARP1抑制剂，通过诱导DNA损伤和活性氧(ROS)积累，激活p38/p53信号通路，导致细胞周期G₂/M期阻滞，同时通过激活内源性凋亡途径促进GSDME介导的焦亡(图8)。

PARP1抑制剂是通过阻断聚ADP核糖基化作用靶向DNA损伤修复的药物。传统NAD⁺竞争性PARP抑制剂(如Olaparib)常伴随骨髓抑制等副作用。而JFB通过非NAD结合域抑制PARP1，展现更高安全性和肿瘤选择性，这种创新作用模式为克服现有PARPi毒性提供了新思路。

结论

本研究揭示了JFB作为非NAD依赖型PARP1抑制剂的创新机制：通过ROS/p38/p53通路同时激活caspase-3/GSDME介导的焦亡和caspases-3/7/9介导的凋亡，对NSCLC细胞具有显著选择性且体内毒性低。未来研究应聚焦：(1)解析JFB-PARP1相互作用的结构基础；(2)探索其在其他GSDME高表达肿瘤中的应用；(3)优化给药方案以增强治疗效果。这些发现为开发新型靶向PARP1的抗肿瘤药物提供了重要理论依据。