基于NIR-II双响应纳米载体（AgSr-MSNs）通过NO/pH协同调控糖尿病骨微环境促进骨再生

糖尿病骨缺损修复面临炎症失衡与血管-成骨耦合障碍的临床挑战。华中科技大学团队创新设计骨靶向纳米平台AgSr-MSNs，集成Ag2S量子点与Sr2+，通过清除M1巨噬细胞过量NO并响应酸性微环境，协同NIR光热效应激活JAK/STAT通路促进M2极化，显著提升BMP-2/VEGF-B表达，实现糖尿病模型骨缺损三维修复。该研究为代谢性骨病提供了可转化的纳米治疗范式。

　　

糖尿病引发的骨修复障碍是临床重大难题，慢性炎症和血管缺陷导致骨缺损愈合率较正常人降低3-5倍。传统疗法难以同时解决局部炎症和系统性微环境失衡，尤其无法逆转M1型巨噬细胞主导的病理状态。华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科团队在《Bioactive Materials》发表的研究，开发出具有NO清除和pH响应双功能的骨靶向纳米平台AgSr-MSNs，通过近红外光热协同作用实现糖尿病骨微环境的多维度调控。

研究采用介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）为载体，整合Ag₂S量子点（光热剂）和Sr²⁺（成骨因子），表面修饰阿仑膦酸实现骨靶向。关键技术包括：1）STZ诱导糖尿病小鼠骨缺损模型建立；2）NIR-II窗口（1300nm）光热性能测试；3）巨噬细胞极化流式分析；4）RNA测序解析JAK/STAT通路机制；5）Micro-CT三维骨量分析。

2.1 糖尿病骨微环境中iNOS异常高表达

通过免疫荧光发现糖尿病骨缺损区CD86⁺iNOS⁺巨噬细胞密度较正常组增加4.2倍，伴随NO水平升高30倍，证实炎症持续是骨修复障碍的关键因素。

2.2 AgSr-MSNs的精准设计

TEM显示粒径100nm的均一介孔结构，BET比表面积达688.8m²/g。酸性环境（pH6.5）下48小时降解率达78%，同步释放Sr²⁺并消耗NO生成罗丹明B（Rh B）。

2.3 巨噬细胞重编程机制

RNA-seq揭示AgSr-MSNs+NIR使M2标记物Arg-1表达提升11.3倍，通过激活STAT3/STAT6磷酸化抑制CCR2/S100A4等促炎因子，TGF-β分泌增加3.8倍。

2.4 成骨-血管耦联效应

条件培养基实验显示M2巨噬细胞分泌BMP-2/4促进BMSCs成骨分化（ALP活性提高2.1倍），同时VEGF-D诱导HUVECs形成密集血管网络（分支点增加3.4倍）。

2.6 体内骨再生验证

Micro-CT显示治疗3周后骨体积分数（BV/TV）恢复至正常组85%，CD31⁺血管密度和Runx2⁺成骨细胞数量分别提升2.7倍和3.2倍。

该研究突破性地实现三大病理环节协同调控：1）通过NO清除打破炎症恶性循环；2）Sr²⁺持续释放激活PI3K/Akt成骨通路；3）NIR-II光热增强组织渗透深度。相比现有局部给药策略，这种系统性调控方案为糖尿病性骨不连等难愈性骨病提供了全新治疗思路。