基于自噬激活的纳米系统通过线粒体生物合成和细胞间转移促进老年性骨质疏松骨再生

针对老年性骨质疏松(SOP)中衰老骨髓间充质干细胞(S-BMSCs)功能受损和线粒体功能障碍问题，研究人员开发了铈基纳米系统(CNS)，通过激活自噬、促进线粒体生物合成和细胞间转移，显著改善了S-BMSCs的成骨功能，为SOP治疗提供了创新策略。

　　

随着全球老龄化加剧，老年性骨质疏松(SOP)已成为严重影响老年人健康的骨骼退行性疾病。这种疾病不仅导致骨脆性增加和骨折风险上升，更与骨髓微环境中细胞衰老、线粒体功能障碍密切相关。传统治疗策略多聚焦于直接调控骨髓间充质干细胞(BMSCs)的成骨分化能力，却忽视了衰老免疫细胞与BMSCs间的复杂互作关系。尤其令人困扰的是，衰老的BMSCs(S-BMSCs)不仅自身功能受损，还会通过分泌衰老相关分泌表型(SASP)因子加剧微环境恶化，形成恶性循环。

针对这一难题，四川大学国家生物医学材料工程技术研究中心的研究团队创新性地将目光投向了骨髓源性巨噬细胞(BMDMs)。这些免疫细胞在骨髓微环境中数量丰富，且与BMSCs存在密切互作。研究人员发现，衰老的BMDMs(S-BMDMs)可通过细胞间线粒体转移这一新兴机制影响BMSCs功能。然而，SOP患者中S-BMDMs同样面临线粒体功能紊乱的困境，导致其作为"线粒体供体"的潜力受限。

为此，研究团队设计了一种具有自噬激活能力的铈基纳米系统(CNS)，通过巧妙组合具有抗氧化活性的铈金属有机框架(CeMOF)和三羧酸循环关键代谢物α-酮戊二酸(α-KG)，成功在《Bioactive Materials》发表了这项突破性研究成果。该研究不仅揭示了自噬激活与线粒体生物合成之间的分子联系，更开创了通过调控免疫细胞线粒体转移来治疗SOP的新思路。

研究团队主要采用了以下关键技术方法：通过透射电镜(TEM)观察自噬体和线粒体超微结构；利用共聚焦显微镜(CLSM)和流式细胞术追踪线粒体转移；采用RNA测序分析自噬相关通路；建立多柔比星诱导的SOP大鼠模型进行体内验证；使用微CT评估骨再生效果。

研究结果部分：

"合成和表征CNS"部分证实，成功制备的CNS具有规则的介孔结构和优异的ROS清除能力，其超氧化物歧化酶(SOD)样和过氧化氢酶(CAT)样活性显著优于单一组分。

"CNS通过自噬激活清除S-BMDMs内ROS并恢复其活力"部分显示，CNS处理显著降低了线粒体ROS(mtROS)水平，使衰老标志物P16和P21表达下降，同时促进巨噬细胞向抗炎M2表型极化。自噬抑制剂3-MA可逆转这些效应，证实自噬激活是关键机制。

"CNS通过自噬激活改善S-BMDMs线粒体状态"部分通过TEM观察到CNS处理组线粒体嵴结构明显改善，JC-1染色显示线粒体膜电位(MMP)恢复，ATP产量提升约1.5倍。

"CNS促进S-BMDMs与S-BMSCs间通过线粒体转移进行细胞互作"部分首次证实，CNS处理的S-BMDMs通过隧道纳米管(TNTs)将线粒体转移至S-BMSCs的效率提高约5倍，显著增强后者成骨分化能力。

"转录组测序分析"部分揭示，CNS通过恢复NAD+水平激活SIRT1-PGC-1α轴，进而上调NRF2和TFAM表达，驱动线粒体生物发生。

在动物实验中，装载CNS的磺化聚醚醚酮(SPEEK)支架展现出优异的骨整合性能，显著优于阳性对照(牛磺酸处理组)。微CT分析显示，SPEEK-CNS组的骨体积分数(BV/TV)和小梁连接密度(Conn.D)显著提高，而小梁分离度(Tb.Sp)降低。

这项研究的重要意义在于：首次将纳米材料、自噬调控和线粒体转移三大前沿领域有机结合，为SOP治疗提供了全新策略。通过靶向S-BMDMs而非直接干预S-BMSCs，该研究突破了传统治疗思路的局限。特别是揭示的SIRT1-PGC-1α-NRF2-TFAM调控轴，为理解细胞衰老与能量代谢的关系提供了新见解。从转化医学角度看，这种基于内源性细胞修复的策略避免了外源性细胞或线粒体移植的免疫排斥风险，具有更好的临床转化前景。

研究还创新性地将α-KG的代谢调控功能与CeMOF的抗氧化特性相结合，开发出具有"双功能"的纳米平台。这种设计思路为开发其他衰老相关疾病的治疗策略提供了重要参考。未来，进一步优化CNS的靶向性和可控释放性能，有望推动该技术向临床应用迈进。