糖尿病相关颈动脉斑块形成与稳定性中新兴细胞因子的临床意义及机制研究

本研究针对2型糖尿病(T2DM)患者颈动脉斑块不稳定的免疫调控机制，首次系统评估了IL-36亚型(IL-36α/β/γ)与抗炎因子IL-37/IL-38在循环系统及斑块局部的表达特征。发现IL-36β在糖尿病不稳定斑块中特异性升高25倍，揭示了T2DM通过IL-1家族细胞因子加剧动脉粥样硬化的新机制，为糖尿病血管并发症的靶向治疗提供理论依据。

　　

在糖尿病肆虐全球的今天，超过5.37亿糖尿病患者面临着一个隐形杀手——动脉粥样硬化斑块。这些潜伏在血管壁上的"定时炸弹"，尤其容易在2型糖尿病(T2DM)患者体内变得不稳定，最终可能导致中风等致命后果。尽管已知慢性炎症是罪魁祸首，但科学家们一直困惑于：究竟是哪些免疫分子在糖尿病环境下"煽风点火"，又是哪些在"奋力救火"？近年来，白细胞介素-1(IL-1)家族的新成员IL-36、IL-37和IL-38逐渐进入研究视野，它们在糖尿病与动脉粥样硬化的"狼狈为奸"中扮演着什么角色，仍是一个未解之谜。

上海交通大学医学院附属同仁医院全科医学科的研究团队联合澳大利亚皇家阿尔弗雷德医院，开展了一项横跨两大洲的创新研究。他们首次系统描绘了这些新兴细胞因子在糖尿病颈动脉斑块中的表达图谱，相关成果发表在《Atherosclerosis plus》上。

研究采用三大关键技术：通过ELISA检测60例受试者(20例T2DM+40例非DM)血清中IL-36α/β/γ、IL-37和IL-38水平；对50例颈动脉内膜切除术获取的斑块样本(25稳定/25不稳定)进行免疫组化分析；所有数据采用GraphPad Prism 9进行统计学处理，严格遵循AHA斑块分类标准。

【研究结果】

【General Characteristics】

研究人群在年龄、BMI、性别等基线特征上均衡可比，确保了后续结果的可靠性。T2DM组表现出典型的代谢异常：HbA1c高达10.09±2.50%，空腹血糖11.77±4.30 mmol/L，均显著高于非糖尿病组。

【Circulating IL-36, IL-37, and IL-38】

血液检测显示，T2DM患者循环IL-36α、IL-36β和IL-36γ分别升高1.1倍、1.5倍和1.41倍，而IL-37和IL-38变化不显著，提示IL-36亚型可能参与糖尿病系统性炎症。

【Cytokines in Plaques】

斑块分析发现惊人差异：不稳定斑块中IL-36β表达暴增25倍，创下所有检测因子的记录！当按糖尿病状态分层后，这种飙升仅见于糖尿病患者的症状性斑块。IL-36α和IL-36γ也呈现3-5倍增长，而抗炎因子IL-37和IL-38虽局部升高8倍和6倍，却未能遏制炎症风暴。

【讨论与结论】

这项研究犹如绘制了一幅糖尿病动脉粥样硬化的"细胞因子风暴"地图：

1. IL-36β被确认为"风暴眼"：其25倍的超表达幅度，远超其他因子，且完全由糖尿病驱动（非糖尿病患者斑块中无此现象），使其成为最具潜力的治疗靶点。研究者推测，氧化低密度脂蛋白(LDL)可能激活巨噬细胞，通过IL-36受体(IL-36R)形成自分泌恶性循环。

2. 抗炎因子的"力不从心"：尽管IL-37和IL-38在斑块局部显著上调，但可能因受体表达不足或信号通路受阻，无法有效平衡IL-36的破坏力。这解释了为何糖尿病患者斑块更易破裂。

3. 种族差异的警示：中国人群血清IL-36β升高与既往西方研究不一致，提示糖尿病免疫调控可能存在种族特异性，为精准医疗提供新思路。

这项研究的临床意义深远：首次证实IL-36β是糖尿病血管病变的关键"放大器"，为开发针对IL-36R的生物制剂提供了强有力依据。同时，局部抗炎因子应答的发现，启示我们可能需要"双管齐下"——既抑制IL-36风暴，又增强IL-37/IL-38的防护盾。尽管样本量受限和技术挑战（如颈动脉内膜切除术减少），这些发现无疑为糖尿病心血管并发症的免疫治疗点亮了新的指路明灯。