EBV通过三维基因组重组劫持KDM5B促进鼻咽癌转移的分子机制

研究人员针对EBV阳性鼻咽癌(NPC)中病毒-宿主染色质互作如何重塑三维基因组并驱动转移这一关键科学问题，通过多组学分析揭示了EBV基因组与人类染色质的相互作用可诱导染色质区室转换和增强子"侵染"，进而劫持表观调控因子KDM5B，形成EBVIR-增强子-KDM5B特征信号，促进肿瘤转移。该研究为EBV相关癌症的分子机制提供了新见解，并为NPC转移预测提供了新型生物标志物。

　　

在鼻咽癌高发地区，90%以上的患者体内可检测到EB病毒(EBV)感染。这种人类DNA肿瘤病毒以游离体形式潜伏在宿主细胞内，通过与宿主染色质的相互作用影响基因组三维结构，但其如何重塑染色质拓扑结构并驱动鼻咽癌转移的机制尚不清楚。香港大学临床肿瘤学中心的研究团队在《Nature Communications》发表的重要研究，首次揭示了EBV通过病毒-宿主染色质互作重组三维基因组，劫持表观调控因子KDM5B促进鼻咽癌转移的分子机制。

研究人员运用了多项前沿技术：通过Omni-C技术解析三维基因组结构；采用CUT&RUN-seq检测组蛋白修饰；结合单细胞RNA测序(scRNA-seq)和空间分子成像(SMI)分析肿瘤微环境；利用多中心队列(香港和广州共177例患者)进行全外显子测序(WES)和转录组分析；并通过功能实验验证KDM5B的调控作用。

EBV相关的三维基因组改变

研究首先发现EBV感染可导致染色质区室大规模重组，B区室向A区室转换显著。通过配对EBV阳性和阴性细胞系的比较，证实EBV感染会减少染色质环(loop)相互作用，使基因组折叠复杂性降低。

病毒-宿主染色质互作诱导表观重编程

EBV游离体优先与人类基因组特定区域(EBVIRs)相互作用，这些区域呈现"H3K27双价性"转换特征——既有激活标记H3K27ac增加，又有抑制标记H3K27me3保留。这种表观重编程导致"增强子侵染"现象，激活邻近癌相关基因。

KDM5B被劫持为转移关键调控因子

多组学整合分析发现，EBVIRs显著富集于KDM5B及其靶基因附近。KDM5B作为基因组稳定性"守门员"，其靶基因主要参与G2/M检查点、有丝分裂纺锤体形成等过程。空间转录组分析显示，具有EBVIR-增强子-KDM5B特征的肿瘤细胞亚群(占上皮细胞10-20%)高表达增殖标志物MKI67和转移相关基因VCAM1。

临床验证与预后价值

多中心研究证实，高KDM5B通路活性的患者染色体不稳定性(CIN)评分显著增高，3年无远处转移生存率降低。多变量分析显示KDM5B活性是独立风险因素(OR=4.65)，与治疗后EBV DNA拷贝数联合可提高预测准确性(AUC=0.82)。

这项研究首次阐明了EBV通过三维基因组重组劫持宿主表观调控网络的分子机制，为理解病毒致癌提供了新视角。发现的EBVIR-增强子-KDM5B特征不仅可作为预测鼻咽癌转移的新型生物标志物，还为开发靶向KDM5B或增强子阻断的治疗策略提供了理论依据。特别是研究揭示的EBV诱导上皮-免疫双重特征，为理解肿瘤免疫逃逸机制开辟了新思路。这些发现对EBV相关恶性肿瘤的精准诊疗具有重要转化价值。