PROCR通过IL-6信号通路抑制T细胞抗肿瘤免疫促进放疗抵抗的机制研究

本研究揭示了蛋白C受体(PROCR)通过mTORC1-p62通路在放疗后上调表达，进而激活RSK1-NF-κB信号促进IL-6分泌，抑制Th1细胞分化和CD8+ T细胞功能，最终导致放疗抵抗。研究人员通过临床样本分析、基因编辑技术和人源化小鼠模型，证实靶向PROCR或IL-6可显著增强放疗疗效，为克服肿瘤免疫微环境抑制提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，放疗作为近半数癌症患者的治疗选择，其疗效不仅取决于直接的DNA损伤效应，更与免疫微环境的重编程密切相关。尽管放疗可通过激活cGAS-STING通路诱导抗肿瘤免疫，但临床观察发现不同病例的免疫重塑效果存在显著差异，暗示肿瘤细胞可能存在未知的免疫逃逸机制。这一矛盾现象的背后，是放疗相关氧化应激复杂的生物学效应尚未被完全阐明。

中山大学肿瘤防治中心的研究人员发现，作为癌症干细胞标志物的蛋白C受体(PROCR)在放疗抵抗中扮演关键角色。通过系统研究，他们揭示了PROCR通过独特的分子机制抑制T细胞介导的抗肿瘤免疫，相关成果发表在《Nature Communications》。研究采用的主要技术包括：从44例鼻咽癌患者组织中分离EpCAM⁺细胞进行功能验证；构建PROCR基因敲除的MC38和HONE1细胞系；建立人源化免疫系统重建小鼠(huHSC-NCG)模型；运用多色免疫组化、流式细胞术和共聚焦显微镜等技术分析免疫细胞亚群。

【PROCR dampens the efficacy of radiotherapy in an immune-dependent manner】

研究发现放疗后复发鼻咽癌患者的肿瘤细胞高表达PROCR，但体外实验显示PROCR缺失不影响肿瘤细胞对放疗的直接敏感性。通过构建诱导型shRNA小鼠模型证实，PROCR敲除显著增强放疗效果，且该效应依赖于T细胞免疫功能。人源化小鼠实验进一步验证，抗PROCR中和抗体可增强放疗疗效。

【PROCR blockade potentiales antitumour immunity by promoting Th1 differentiation and CD8⁺ T cell function】

临床样本分析显示PROCR高表达与Th1细胞减少和CD8⁺ T细胞功能分子(IFN-γ、granzyme B和perforin)下调相关。共培养实验证明PROCR缺失可逆转放疗诱导的T细胞功能抑制，且该效应可通过条件培养基传递。

【PROCR promotes IL-6 secretion, leading to inhibition of anti-tumour immunity】

机制研究发现PROCR通过促进IL-6分泌发挥免疫抑制作用。IL-6中和抗体可阻断PROCR过表达导致的T细胞功能抑制，而IL-6敲除则能逆转PROCR的免疫抑制效应。体内实验证实IL-6信号阻断可增强放疗敏感性。

【PROCR induces p65 activation via RSK1 to promote IL-6 transcription】

RNA测序和GSEA分析揭示PROCR激活NF-κB信号通路。进一步研究发现PROCR通过SRC-IGF1R-ERK-RSK1激酶级联促进p65磷酸化和核转位，增强IL-6转录。蛋白C(aPC)处理可增强该信号通路激活。

【Selective autophagic degradation of PROCR via p62 is inhibited under irradiation】

放疗通过mTORC1介导的p62第349位丝氨酸磷酸化，抑制PROCR与p62的结合，阻断选择性自噬降解途径，导致PROCR蛋白稳定性增加。mTORC1抑制剂雷帕霉素可恢复PROCR降解，增强放疗效果。

【Higher IL-6 levels indicate a poorer prognosis in NPC】

临床数据分析显示IL-6高表达与鼻咽癌患者不良预后显著相关，多因素分析证实IL-6是独立的预后不良因素。

该研究首次系统阐明了PROCR-IL-6轴在放疗抵抗中的关键作用，揭示了放疗通过mTORC1-p62通路稳定PROCR表达的全新机制。研究发现不仅为理解肿瘤免疫微环境调控提供了新视角，更提出了靶向PROCR或IL-6克服放疗抵抗的治疗策略。临床前研究证实抗PROCR抗体与放疗联用可显著增强疗效，为肿瘤联合治疗提供了新思路。特别值得注意的是，该研究在鼻咽癌这一中国特色高发肿瘤中验证了PROCR的临床预后价值，为个体化治疗提供了潜在生物标志物。这些发现对改善放疗响应率、开发新型放疗增敏剂具有重要指导意义。