OFD1抑制通过诱导BRCAness表型增强胰腺癌对PARP抑制剂的敏感性

本研究针对胰腺导管腺癌(PDAC)对PARP抑制剂(PARPi)治疗响应率低的临床难题，揭示了OFD1通过调控E2F4/DREAM复合物抑制BRCA1转录的新机制。研究人员通过多组学分析和多种体内外模型证实，靶向OFD1可诱导BRCAness表型，使BRCA1/2野生型PDAC获得PARPi敏感性。该发现为拓展PARPi临床应用提供了新靶点和治疗策略，具有重要转化价值。

　　

胰腺癌作为"癌中之王"，其五年生存率长期徘徊在10%以下。尽管PARP抑制剂(PARPi)为携带BRCA1/2突变的肿瘤患者带来了希望，但在胰腺导管腺癌(PDAC)中，仅有5-7%的患者能从这类靶向治疗中获益。如何将PARPi的适应症扩展到更广泛的PDAC患者群体，成为临床上面临的重大挑战。"BRCAness"概念的提出为这一难题提供了思路——即通过诱导同源重组修复(HRR)缺陷表型，使BRCA1/2野生型肿瘤获得对PARPi的敏感性。然而，目前尚缺乏安全有效的策略来实现这一目标。

上海交通大学医学院附属瑞金医院的研究人员通过系统研究，发现口腔-面部-指趾综合征1蛋白(OFD1)在PDAC中异常高表达且与不良预后相关。该研究创新性地揭示了OFD1通过调控BRCA1转录影响HRR功能的新机制，相关成果发表在《Nature Communications》上。研究人员采用RNA测序、染色质免疫沉淀(ChIP)、同源重组报告系统等关键技术，结合基因工程小鼠模型(KPC)和患者来源异种移植(PDX)模型，系统评估了OFD1抑制的治疗潜力。

【OFD1过表达与PDAC不良预后相关】

通过对多个公共数据库和90例PDAC患者样本的分析，发现OFD1在肿瘤组织中显著高表达，且与患者生存期缩短显著相关。在KPC(LSL-Kras^G12D/+; Trp53^R172H/+; Pdx1-cre)小鼠模型中，Ofd1敲除显著延长了荷瘤小鼠的生存期。

【OFD1抑制诱导PARPi敏感性】

药物筛选发现PARPi与OFD1抑制具有显著协同效应。在多种PDAC细胞系中，OFD1敲除使奥拉帕尼(olaparib)的IC₅₀值降低5-10倍。动物实验显示，OFD1敲除联合奥拉帕尼治疗可使肿瘤体积缩小80%以上，并显著抑制转移。

【OFD1调控BRCA1表达的分子机制】

RNA测序分析显示OFD1敲除显著下调HRR相关通路基因，特别是BRCA1。机制研究发现，OFD1通过其32-41氨基酸区域与转录因子E2F4相互作用，阻止E2F4入核形成DREAM转录抑制复合物。当OFD1被抑制时，E2F4入核增加，与RBL2、RBBP4等蛋白形成DREAM复合物，结合BRCA1启动子区域抑制其转录。

【治疗策略的普适性验证】

在自发性和移植性PDAC模型、PDX模型以及三阴性乳腺癌、卵巢癌等多种BRCA相关癌症模型中，OFD1抑制均能显著增强PARPi疗效。特别值得注意的是，在免疫健全的KPCO(Ofd1敲除的KPC)小鼠中，联合治疗使中位生存期从122天延长至220天。

这项研究的重要意义在于：首次阐明了OFD1-E2F4-DREAM-BRCA1轴在调控HRR中的核心作用，为理解BRCA1转录调控提供了新视角；开发了通过靶向OFD1诱导BRCAness的创新策略，克服了现有CDK抑制剂毒性大的局限性；证实了该策略在多种BRCA相关癌症中的普适性，为拓展PARPi临床应用开辟了新途径。研究还设计了一种特异性干扰OFD1-E2F4相互作用的多肽，为开发小分子抑制剂奠定了基础。这些发现对改善PDAC等难治性肿瘤的治疗具有重要临床意义。