YY1-Lig3-PARylation复合物通过DNA环化与再连接机制驱动染色体外DNA生成

来自Qin等的研究团队揭示了染色体外DNA（ecDNA）形成的关键机制：通过多模态成像技术和临床芯片验证，发现YY1介导的DNA环化与Lig3催化的再连接是ecDNA生物发生的核心步骤，其PARylation依赖的酸性微环境诱导Z-DNA形成，为肿瘤靶向治疗提供了新策略（Nat Cell Biol 2023）。

　　

这项突破性研究揭示了染色体外DNA（ecDNA）形成的分子机制。研究人员发现，转录因子阴阳1（YY1）与DNA连接酶3（Lig3）组成的复合物通过独特的PARylation修饰（一种蛋白质翻译后修饰），在细胞核内创造了局部酸性微环境。这种特殊环境促使DNA发生不稳定的Z型构象（Z-DNA）转变——这是首次发现该结构在ecDNA生成中的关键作用。

通过多层感知器模型和活细胞成像技术，团队证实YY1介导的DNA环化是ecDNA形成的结构基础。当DNA形成环状结构后，Lig3的PARylation修饰激活其再连接活性，将游离的DNA末端精准缝合，最终完成ecDNA的组装。值得注意的是，这些事件集中发生在富含Lig3-PARylation的特定核亚区域内。

该发现不仅解释了肿瘤细胞中ecDNA选择性包装致癌基因的机制，更为重要的是，研究证实PARP抑制剂能特异性阻断这一过程。这为开发靶向ecDNA的抗癌疗法提供了理论依据，有望解决肿瘤耐药性等临床难题。