超声响应性锌基纳米协同激活GAS-STING通路增强肿瘤声-金属免疫治疗的双模式免疫疗法

推荐：针对三阴性乳腺癌(TNBC)免疫原性弱、传统疗法特异性差的问题，山东大学齐鲁医院团队开发了靶向CD44的HA/AIPH@ZIF-8(HAZ)纳米颗粒，通过超声(US)触发烷基自由基和Zn2+释放，协同激活cGAS-STING通路并诱导免疫原性细胞死亡(ICD)，显著增强树突状细胞(DCs)成熟和细胞毒性T淋巴细胞(CTLs)浸润，实现肿瘤声-金属免疫联合治疗与超声成像双重功能。

　　

三阴性乳腺癌（TNBC）因其免疫原性弱、治疗响应率低，一直是肿瘤治疗的难点。传统免疫疗法易引发"免疫荒漠"现象，而新兴的光热/动力疗法存在组织穿透深度不足的局限。在这一背景下，声动力治疗（SDT）凭借非侵入性、深层穿透和时空可控的优势成为研究热点，但面临声敏剂化学稳定性差、金属离子缺乏靶向性的双重挑战。

山东大学齐鲁医院超声医学科的研究团队在《Ultrasonics Sonochemistry》发表研究，通过构建透明质酸（HA）修饰的ZIF-8纳米载体HA/AIPH@ZIF-8（HAZ），实现了声-金属免疫协同治疗。研究人员采用溶剂扩散法合成载药纳米颗粒，通过流式细胞术（FCM）和酶联免疫吸附试验（ELISA）评估免疫激活效果，结合RNA测序（RNAseq）分析基因表达谱，并建立4T1乳腺癌小鼠模型验证体内疗效。

3.1 合成与表征

通过动态光散射（DLS）和透射电镜（TEM）证实HAZ具有191.8 nm的均一尺寸和规则十二面体结构。X射线光电子能谱（XPS）显示Zn²⁺成功配位，体外实验显示pH 6.5条件下24小时Zn²⁺释放率达71%，证明其肿瘤微环境响应特性。

3.2 超声诱导自由基生成

超声触发HAZ中的AIPH分解产生烷基自由基（•R）和N₂，ABTS自由基检测显示浓度依赖性信号增强。JC-1染色证实线粒体膜电位下降，表明自由基引发氧化应激。

3.5 超声诱导DNA氧化损伤

γ-H2AX免疫荧光显示HAZ+US组DNA双链断裂最显著。ATP检测显示能量代谢抑制，凝胶电泳证实线粒体DNA（mtDNA）胞质泄漏，为激活cGAS-STING通路提供物质基础。

3.6 激活免疫原性细胞死亡

钙网蛋白（CRT）膜转位和HMGB1核外泄证实ICD发生。Western blot显示TBK1/IRF3磷酸化水平升高，ELISA检测到IFN-β分泌增加4.3倍，表明STING通路激活。

3.8 增强抗肿瘤免疫

流式分析显示HAZ+US组肿瘤浸润CD8⁺ T细胞比例达16.9%，较对照组提高3.75倍。淋巴结中CD11c⁺CD80⁺CD86⁺ DCs成熟率提升至24.5%，证实系统性免疫激活。

该研究创新性地将金属免疫疗法与声动力治疗结合，通过Zn²⁺稳定cGAS-DNA相分离的特性，与超声产生的dsDNA形成协同效应，使IFN-β分泌量提升4倍。双模治疗使肿瘤抑制率达86.3%，且通过增强CTLs浸润产生远端抗肿瘤效应。HAZ兼具超声造影功能，为肿瘤治疗-成像一体化提供了新范式，其生物安全性经溶血试验和肝肾功能检测验证，具有重要临床转化价值。