KLK5/KLK7通过KLK14依赖性RhoA和NF-κB通路驱动宫颈癌的机制研究

为解决HPV相关宫颈癌中丝氨酸蛋白酶的作用机制问题，研究人员聚焦KLK5/KLK7-KLK14轴在肿瘤发生中的调控作用。通过人类活检样本分析和转基因小鼠模型，发现KLK5/KLK7通过激活KLK14依赖的PAR-2/RhoA/NF-κB通路促进癌变，为宫颈癌治疗提供了新靶点。

　　

在宫颈癌这一全球女性健康重大威胁中，HPV感染虽是明确诱因，但约12%的感染者最终发展为癌症的分子机制仍不清晰。尤其令人困惑的是，为何部分患者即使接种疫苗仍无法完全规避风险？这一临床难题的背后，可能隐藏着HPV与宿主因子的复杂互作网络。

来自巴西圣保罗大学里贝朗普雷图医学院细胞与分子生物学及病原生物系（Department of Cell and Molecular Biology and Pathogenic Bioagents, Ribeirao Preto Medical School, University of Sao Paulo）的Gabriel Viliod Vieira团队在《Translational Oncology》发表的研究，首次揭示了丝氨酸蛋白酶KLK5和KLK7通过激活KLK14依赖性信号轴驱动宫颈癌进展的分子机制。这项研究不仅填补了HPV致癌过程中宿主蛋白酶作用的认知空白，更为疫苗覆盖率有限地区提供了潜在治疗新策略。

研究人员采用多维度技术手段：通过对26例HSIL患者配对活检样本的免疫组化分析，发现matriptase（膜型丝氨酸蛋白酶）及其抑制剂HAI-1/HAI-2的膜定位紊乱；利用CRISPR/Cas9构建Klk5/Klk7双敲除的HPV转基因小鼠模型；结合RNA测序筛选下游效应分子；通过PAR-2荧光素酶报告基因和RhoA pull-down实验验证信号通路。

Differential expression and localization serine proteases in biopsies

免疫组化显示HSIL样本中matriptase、KLK5/KLK7及其抑制剂表达显著升高，且matriptase从膜定位转为弥散分布，提示蛋白酶活性失控可能参与癌变。

KLK5/KLK7 double deficiency reduces HPV-dependent tumor progression

Klk5/Klk7双敲除显著改善HPV转基因小鼠的表型，耳部厚度减少50%，病理评分降低，证实二者协同促进肿瘤进展。

Double deficiency of Klk5 and Klk7 modulates PAR-2 activation

RNA测序发现Klk14是唯一显著下调基因，qPCR验证其表达降低2.5倍。机制研究表明KLK5（而非KLK7）通过PAR-2激活KLK14，进而触发RhoA-GTP酶活性和NF-κB转录，该过程可被KLK14重组蛋白特异性增强。

这项研究构建了"HPV-KLK5/KLK7-KLK14-PAR2-RhoA/NF-κB"的级联激活模型，解释了为何部分患者对现有疗法响应有限。特别值得注意的是，KLK5/KLK7抑制剂与疫苗联用可能成为突破治疗瓶颈的新方向。正如作者Katiuchia Uzzun Sales强调的，在疫苗覆盖率不足的巴西等发展中国家，靶向丝氨酸蛋白酶的疗法将具有重要公共卫生价值。研究还揭示了蛋白酶调控的空间特异性——KLK5/KLK7虽同属激肽释放酶家族，但仅KLK5能激活KLK14，这种精确的层级调控为开发高选择性抑制剂提供了理论依据。