YAP/Nrf2通过抑制铁死亡缓解肠缺血再灌注诱导的急性肺损伤

推荐：本研究针对肠缺血再灌注（II/R）诱导的急性肺损伤（ALI）机制不清的问题，揭示了Yes相关蛋白（YAP）通过促进核因子E2相关因子2（Nrf2）核转位上调GPX4和SLC7A11表达，抑制铁死亡（ferroptosis）和氧化应激，从而减轻肺损伤。该研究为ALI治疗提供了新靶点。

　　

肠缺血再灌注（II/R）是临床常见的危重症，可导致多器官功能障碍，其中急性肺损伤（ALI）是II/R最严重的并发症之一，但其具体机制尚未完全阐明。铁死亡（ferroptosis）是一种新型细胞死亡方式，以铁依赖的脂质过氧化为特征，近年研究发现其与多种缺血再灌注损伤相关。然而，铁死亡是否参与II/R诱导的ALI，以及其调控机制如何，仍有待探索。

西南医科大学附属医院麻醉科的研究团队在《Redox Biology》发表论文，首次揭示了Hippo信号通路下游效应分子Yes相关蛋白（YAP）通过调控核因子E2相关因子2（Nrf2）的核转位，抑制铁死亡，从而缓解II/R诱导的ALI。该研究为临床ALI治疗提供了新的分子靶点和理论依据。

研究采用体内外结合的方法：通过小鼠II/R模型和MLE-12细胞氧糖剥夺/复氧（OGD/R）模型模拟临床病理过程；利用腺相关病毒（AAV）和慢病毒载体进行基因过表达/沉默；通过透射电镜观察线粒体形态；采用分子对接和免疫共沉淀（Co-IP）分析蛋白互作；并收集了13例心肺转流术患者样本进行临床相关性分析。

研究结果显示：

1. 铁死亡发生在II/R诱导的ALI中

   II/R模型小鼠肺组织出现典型铁死亡特征：线粒体嵴减少、GSH/GSSG比值降低、MDA和Fe²⁺水平升高，铁死亡抑制剂Fer-1可逆转这些变化。

2. YAP/Nrf2通路在II/R中受抑制

   II/R导致肺组织YAP和Nrf2表达下降，而Fer-1处理可部分恢复其表达，提示YAP可能通过Nrf2调控铁死亡。

3. YAP过表达抑制铁死亡并减轻ALI

   AAV介导的YAP过表达显著改善II/R诱导的肺病理损伤，上调GPX4和SLC7A11表达，降低脂质过氧化产物4-HNE水平，同时减少炎症因子（IL-6、TNF-α等）释放。

4. YAP通过促进Nrf2核转位发挥保护作用

   Co-IP证实YAP与Nrf2直接结合，双荧光素酶报告基因和ChIP实验排除了YAP转录激活Nrf2的可能性，表明YAP通过蛋白互作促进Nrf2核转位，进而激活HO-1等抗氧化基因表达。

5. 临床样本验证相关性

   心肺转流术患者数据显示，肺损伤标志物SP-D与肠损伤标志物（iFABP、DAO）呈正相关，与GSH呈负相关，支持临床中铁死亡参与II/R-ALN的病理过程。

该研究创新性地揭示了YAP-Nrf2轴在II/R-ALI中的保护机制：YAP通过与Nrf2蛋白直接结合，促进其核转位，上调GPX4/SLC7A11等铁死亡负调控因子表达，抑制脂质过氧化和炎症反应。这不仅深化了对ALI发病机制的认识，也为开发靶向YAP/Nrf2通路的治疗策略提供了实验依据。值得注意的是，研究首次在临床样本中发现了铁死亡与II/R-ALN的关联，为后续转化研究奠定了基础。

研究也存在一定局限性，如未探讨其他可能参与ALI的细胞死亡方式，YAP-Nrf2互作的具体结构域尚未明确。未来研究可进一步解析YAP调控Nrf2的精确分子机制，并开发特异性靶向药物。总体而言，这项由Lu Tang、Chengjie Yang等完成的工作，为缺血再灌注损伤的防治提供了新的思路和靶点。