铁死亡通过促进SHP2的分子伴侣介导自噬降解触发抗肿瘤免疫

本研究揭示了铁死亡诱导剂RSL3通过激活CMA途径降解SHP2蛋白，增强STAT1信号通路和IFN-γ响应，显著提升抗PD-1治疗效果。研究人员发现RSL3促进SHP2通过KFERQ基序介导的自噬降解，上调MHC I和PD-L1表达，增强T细胞杀伤作用，为联合铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂治疗肿瘤提供了新策略。

　　

在肿瘤治疗领域，免疫检查点抑制剂虽然取得了显著进展，但耐药性问题始终困扰着临床实践。与此同时，铁死亡作为一种新型程序性细胞死亡方式，其与抗肿瘤免疫的关联机制尚不明确。南京大学医学院附属鼓楼医院生命科学学院的研究团队在《Redox Biology》发表的重要研究，揭示了铁死亡诱导剂与免疫治疗协同作用的全新分子机制。

研究人员通过单细胞转录组分析、蛋白质组学和体内外功能实验，发现铁死亡诱导剂RSL3能通过分子伴侣介导的自噬(CMA)途径特异性降解SHP2蛋白。关键技术包括：单细胞RNA测序分析人类结直肠癌样本；建立CT26异种移植小鼠模型评估联合治疗效果；采用多核糖体分析技术检测翻译效率；通过免疫共沉淀验证蛋白相互作用；利用荧光标记技术观察蛋白亚细胞定位。

研究结果显示，铁死亡活性与干扰素-γ(IFN-γ)反应呈强相关性。单细胞转录组分析发现，高铁死亡活性肿瘤细胞中干扰素-γ反应和JAK-STAT通路显著激活。体外实验证实RSL3能增强IFN-γ诱导的STAT1磷酸化和核转位，上调HLA-ABC、PD-L1和CXCL10表达。机制研究表明，RSL3通过CMA途径降解SHP2蛋白，这一过程依赖于SHP2蛋白530-534位的KFERQ样基序。SHP2的降解解除其对STAT1信号的抑制，增强肿瘤细胞对IFN-γ的敏感性。

在CT26移植瘤模型中，RSL3与抗PD-1抗体联用显示出协同抗肿瘤效果，表现为肿瘤生长抑制、CD8⁺ T细胞浸润增加和IFN-γ分泌增强。免疫组化证实联合治疗组肿瘤组织SHP2表达降低，同时MHC I类和p-STAT1水平升高。进一步实验表明，敲低SHP2可模拟RSL3的效果，而过表达SHP2则减弱RSL3的作用。

这项研究首次阐明铁死亡通过CMA途径降解SHP2增强抗肿瘤免疫的分子机制，为克服免疫治疗耐药提供了新思路。研究发现SHP2的降解依赖于其构象变化，这为开发靶向SHP2的降解剂提供了理论依据。从临床转化角度看，该研究支持将铁死亡诱导剂与免疫检查点抑制剂联用的治疗策略，特别是对于SHP2过表达的肿瘤。研究还揭示了蛋白质构象变化与自噬降解的关联，为理解细胞应激状态下蛋白质量控制机制提供了新视角。这些发现不仅拓展了对铁死亡与免疫调控关系的认识，也为肿瘤联合治疗开辟了新途径。