MAIT细胞在遗传多样性自发性结肠炎模型中的促炎作用机制研究

本研究针对炎症性肠病(IBD)中IL-17信号通路的矛盾作用，利用CC011/Unc自发性结肠炎小鼠模型，揭示黏膜相关恒定T细胞(MAIT)通过整合微生物和细胞因子信号获得致病性Th17样表型，加剧慢性肠道炎症。遗传删除Traj33显著减轻结肠炎症，为IBD治疗提供新靶点。

　　

肠道作为人体最大的免疫器官，其稳态的维持需要精细的免疫调控。在炎症性肠病(IBD)领域，IL-17家族细胞因子一直扮演着"双面角色"——既能参与黏膜防御又可驱动病理损伤。这种矛盾现象背后的免疫机制尚未阐明，而具有Th1/Th17双重特征的黏膜相关恒定T细胞(MAIT)在IBD中的作用存在争议。美国科罗拉多大学医学院免疫与微生物学系(Department of Immunology and Microbiology, University of Colorado School of Medicine)的研究团队通过创新的遗传多样性小鼠模型，揭示了MAIT细胞在慢性肠道炎症中的关键致病机制。相关成果发表在《Mucosal Immunology》上。

研究采用多组学技术联用策略：通过流式细胞术结合MR1-5-OP-RU四聚体标记分析58个协作交叉(CC)小鼠品系的MAIT细胞分布；运用16S rRNA测序解析菌群特征；采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)描绘结肠MAIT细胞的转录图谱；并创新性构建CC011-Traj33^-/-基因敲除小鼠验证功能。所有动物实验均通过伦理审查。

研究首先发现CC011品系具有MAIT细胞富集特性，其胸腺MAIT细胞频率较B6小鼠高18倍。这些细胞呈现CD8^lo/-表型，在肺、肝等外周组织占比达1-1.5%。组织学分析显示CC011小鼠在22-23周龄自发出现克罗恩病样透壁性炎症，伴随上皮脱落、隐窝脓肿等典型IBD病理特征。

微生物组转移实验表明CC011菌群可促进MAIT17亚群在外周组织的积累，其富含维生素B代谢活性的拟杆菌门显著激活MR1依赖的MAIT细胞活化。单细胞转录组揭示结肠MAIT细胞表达IL-1R1、IL-23R等受体，并呈现致病性Th17特征——共表达IL-17A与IFNγ，且与Ly6C^hi单核细胞浸润正相关。

关键的遗传学证据来自Traj33基因敲除：CC011-Traj33^-/-小鼠MAIT细胞几乎完全缺失，结肠炎症评分降低60-70%，中性粒细胞浸润减少。但体外扩增的脾脏MAIT细胞过继转移未能重建疾病，提示局部微环境对MAIT细胞致病性的塑造作用。

讨论部分强调，该研究首次在遗传多样性自发结肠炎模型中确立MAIT细胞的致病作用。不同于DSS模型中MAIT细胞的修复功能，慢性炎症环境促使MAIT细胞通过IL-1/IL-23信号轴获得稳定致病表型。这一发现为解释抗IL-17疗法在克罗恩病中的临床失败提供新视角——MAIT细胞可能通过IFNγ等替代通路维持炎症。研究还建立CC011-Traj33^-/-这一独特工具鼠，为后续机制研究奠定基础。从转化医学角度看，靶向MAIT细胞的组织驻留特性或重编程其功能状态，可能成为IBD精准治疗的新策略。