IL-32通过调控AEBP1-IκBα-NF-κB-TNF-α轴抑制结核分枝杆菌感染的分子机制研究

这篇研究揭示了IL-32（白细胞介素-32）通过正向调控AEBP1-IκBα-NF-κB-TNF-α信号轴抑制结核分枝杆菌（MTB）感染的新机制。作者团队运用RNA测序技术发现IL-32抑制会导致3797个基因上调，1365个基因下调，其中AEBP1（脂肪细胞增强结合蛋白1）表达差异最显著。研究证实该通路通过促进TNF-α（肿瘤坏死因子-α）和NO（一氧化氮）产生增强巨噬细胞抗菌能力，为结核病治疗提供了新靶点。

　　

Highlight

IL-32通过调控AEBP1-IκBα-NF-κB-TNF-α轴抑制人巨噬细胞中结核分枝杆菌感染

Abstract

结核分枝杆菌（MTB）作为结核病的病原体，能在宿主巨噬细胞——这种参与免疫应答的主要效应和抗原呈递细胞中存活。我们前期研究发现结核病患者外周血浆中白细胞介素-32（IL-32）显著升高，具有抗MTB作用，但其分子机制尚不明确。本研究显示，用单克隆抗体抑制IL-32会增加MTB载量，且与抗体浓度和处理时间呈正相关。RNA测序结果显示IL-32抑制导致3797个基因上调和1365个基因下调。GO和KEGG分析表明TNF、细胞周期和Wnt等经典信号通路显著富集。在功能上能抑制MTB的NF-κB通路相关抗菌因子呈现一致表达趋势。通过差异表达基因和蛋白质互作分析发现，AEBP1是受IL-32调控且表达差异最显著的基因。这些发现揭示了IL-32通过正向调控AEBP1-IκBα-NF-κB-TNF-α轴抑制人巨噬细胞MTB感染的动态分子机制。

Introduction

结核病（TB）是由MTB感染引起的慢性传染病，是全球疾病负担和死亡的主要原因[1,2]。世界卫生组织（WHO）估计2022年将有1060万新发TB病例，全球四分之一人口可能感染MTB。若控制不力，结核病将成为仅次于COVID-19的第二大传染病死因[3]。更严峻的是，耐药结核和HIV共感染显著恶化了TB预后和治愈率[1,3,4]。

人类免疫应答在抑制MTB感染中起关键作用。MTB作为典型胞内寄生菌，通过呼吸道进入人体后被肺泡巨噬细胞、中性粒细胞等免疫细胞形成的结核性肉芽肿限制扩散[1]。巨噬细胞在吞噬MTB后通过产生活性氧（H₂O₂）和活性氮（主要是NO）直接杀菌[5]。其中TNF-α通过诱导iNOS催化L-精氨酸生成NO[5,13]，成为巨噬细胞防御MTB的核心机制[14,15]。

IL-32是2005年发现的强效促炎细胞因子[16]，主要来源于免疫细胞[17]。其9种剪接变体中IL-32α/γ/β/δ研究最深入[17,18]。我们前期发现活动性结核患者血清和肺组织中IL-32显著上调[20]，沉默IL-32会增加巨噬细胞内MTB载量[21]，但其精确抗MTB机制仍是未解之谜。

虽然细胞因子间存在复杂网状调控限制了IL-32的保护效应，但其抗结核作用已在体内外得到证实[21]。高通量RNA测序（RNA-Seq）技术的出现为解析细菌感染机制带来革命[22]。本研究采用IL-32单抗（McAb）抑制MTB感染巨噬细胞中的IL-32表达，通过RNA-Seq揭示其抗MTB分子机制（图1），为深入理解IL-32的抗结核作用提供了新视角。