TDO2-Kyn-AhR信号轴调控前列腺癌治疗诱导休眠细胞存活与复发的分子机制

本研究揭示了TDO2介导的色氨酸代谢通路在前列腺癌治疗诱导的细胞休眠与复发中的关键作用。研究人员通过多组学分析发现，雄激素剥夺治疗(ADT)通过AR-GR转录因子转换持续激活TDO2-Kyn-AhR信号轴，该通路既维持休眠细胞存活又促进复发进展。靶向抑制TDO2可显著延缓肿瘤复发，为前列腺癌联合治疗提供新策略。

　　

前列腺癌是男性最常见的恶性肿瘤之一，雄激素剥夺治疗(ADT)虽能诱导肿瘤进入休眠状态，但多数患者最终会发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。这种从休眠到复发的转变机制尚不明确，尤其是代谢层面的调控知之甚少。南方科技大学的研究团队在《Cell Discovery》发表的研究，首次揭示了色氨酸代谢酶TDO2通过双重调控机制促进前列腺癌治疗抵抗的全新分子机制。

研究采用多组学联用技术，包括代谢组学分析发现ADT显著上调甲酰犬尿氨酸水平；通过CRISPR-Cas9基因编辑构建TDO2敲除细胞系；建立恩杂鲁胺耐药细胞模型(LNCaP-EnzR)；利用CUT&Tag染色质分析技术解析AhR的差异调控网络；并结合患者来源样本和小鼠移植瘤模型进行验证。

ADT诱导TDO2上调
研究发现短期ADT处理使LNCaP细胞周期阻滞在G₀/G₁期，伴随经典休眠标志物P27上调。代谢组学显示ADT显著增加色氨酸代谢产物甲酰犬尿氨酸，Western blot证实TDO2而非IDO1被特异性诱导。在Pten-/- cKO小鼠模型中，去势手术进一步升高TDO2表达。

TDO2-Kyn-AhR通路维持休眠细胞存活
TDO2敲除显著增加ADT诱导的细胞死亡，而过表达则增强耐药性。机制上，ADT通过TDO2催化产生的Kyn激活AhR核转位，上调CYP1A1/CYP1B1等靶基因。TDO2抑制剂680C91或AhR抑制剂CH223191可阻断该通路，与ADT联用显著促进细胞凋亡和脂质过氧化。小鼠实验中，TDO2抑制剂LM10联合去势延迟了肿瘤复发。

AR-GR转换维持TDO2持续表达
ChIP-seq显示雄激素激活的AR结合TDO2内含子抑制其转录，ADT解除抑制并上调GR表达。在CRPC阶段，GR通过结合TDO2启动子和转座子L1PA5上的糖皮质激素反应元件(GREs)形成转录环。EZH2介导的H3K27me3缺失进一步促进GR依赖的TDO2持续激活。

差异AhR信号调控
CUT&Tag分析揭示：在ADT诱导的休眠期，AhR主要激活抗凋亡基因(BCL6、SHC3、KRAS)；而在复发CRPC阶段，AhR转而调控CCND1、NFKB1等促癌基因。这种功能转换可能与表观遗传修饰差异相关。

该研究首次阐明TDO2-Kyn-AhR信号轴在前列腺癌治疗抵抗中的双重作用：既作为"生存开关"维持休眠细胞存活，又作为"复发引擎"驱动疾病进展。发现AR-GR转换通过表观遗传重编程持续激活TDO2的分子机制，为联合靶向TDO2和ADT的治疗策略提供理论依据。研究不仅拓展了对肿瘤代谢适应机制的认识，也为克服前列腺癌治疗抵抗提供了新的生物标志物和干预靶点。