贝利尤单抗对儿童系统性红斑狼疮外周血Breg细胞及细胞因子的调控作用研究

本研究针对儿童系统性红斑狼疮(cSLE)治疗中B细胞异常活化问题，通过对比贝利尤单抗(BLM)联合标准疗法与常规治疗的疗效差异，发现BLM能显著降低IL-2、IL-21、IFN-γ等促炎因子水平，上调CD38+CD24+ Breg细胞比例，证实其通过调节Breg亚群及细胞因子网络实现更持久的免疫调控，为cSLE靶向治疗提供新依据。

　　

儿童系统性红斑狼疮(cSLE)是一种比成人更凶险的自身免疫病，常伴随肾脏、血液系统等多器官损伤。传统激素治疗虽能控制症状，但长期使用会导致生长抑制、骨质疏松等副作用，而免疫抑制剂又可能增加感染风险。更棘手的是，约15%的患儿会出现治疗抵抗或复发。这一切的根源在于B细胞异常活化导致的免疫失衡，但具体机制尚未完全阐明。

徐州医科大学附属徐州儿童医院肾脏风湿科的研究团队将目光投向了一种新型生物制剂——贝利尤单抗(BLM)。作为全球首个获批用于SLE的B淋巴细胞刺激因子(BLyS)抑制剂，BLM能精准靶向过度活跃的B细胞。团队设计了一项前瞻性对照研究，纳入71例cSLE患儿（36例BLM联合治疗组，35例常规治疗组）和30名健康儿童，通过多时间点动态监测外周血Breg细胞亚群（包括CD3^-CD19⁺、CD27⁺CD24⁺等）及IL-2、IL-10等细胞因子水平，首次系统揭示了BLM在儿童患者中的免疫调节特征。

研究采用流式细胞术定量Breg细胞亚群，ELISA法检测血清细胞因子，并建立SLEDAI-2000评分体系评估疾病活动度。队列设计严格匹配年龄、性别基线，随访时间长达1年，覆盖治疗前、6周、6个月和12个月四个关键节点。

Breg细胞动态变化

通过流式细胞分析发现，BLM组CD3^-CD19⁺ B细胞在6周即显著下降（25.16%→11.95%），1年后降至3.33%，降幅远超常规组（25.7%→8.2%）。最具突破性的是CD38⁺CD24⁺ Breg亚群在BLM组持续升高，6个月时达峰值（0.85% vs 常规组1.7%），提示BLM可能特异性促进具有免疫调节功能的过渡型Breg扩增。

细胞因子网络重塑

促炎因子IL-2在BLM组呈"U型"变化：6周骤降（135.2→54.3 pg/mL），但1年后仍维持在低于基线水平（85.0 pg/mL），而常规组已反弹至106.0 pg/mL。抗炎因子IL-10在两组均升高，但BLM组增幅更温和（383.8→234.9 pg/mL），避免过度免疫抑制。值得注意的是，BLM组IL-35水平1年后接近健康人（190.5 vs 181.5 pg/mL），显示其独特的免疫稳态重建能力。

临床疗效验证

1年随访显示，BLM组85.7%达到狼疮低疾病活动状态(LLDAS)，显著高于常规组77.1%。更令人振奋的是，BLM组激素用量可更快减至≤2.5 mg/d，且无1例出现疾病复发，而常规组有5例因减药导致病情反复。

这项研究首次阐明BLM通过双重机制治疗cSLE：一方面抑制CD3^-CD19⁺效应B细胞，另一方面促进CD38⁺CD24⁺调节性Breg扩增，从而重建细胞因子平衡。该发现为儿童患者提供了更精准的治疗选择，尤其对激素依赖或难治性病例具有重要价值。论文中创新的多时间点动态监测策略，也为评估生物制剂疗效树立了新范式。