综述：银杏双黄酮的抗癌功效机制研究

这篇综述系统总结了银杏双黄酮（Ginkgetin）作为银杏叶活性成分的多靶点抗癌机制，涵盖诱导细胞周期阻滞（G0/G1和G2/M期）、激活程序性死亡（凋亡/自噬/铁死亡）、抑制血管生成（VEGF）和转移（EMT）等作用。重点解析其通过调控JAK/STAT、Wnt/β-catenin等关键通路（IC50 0.58-150 μM）及协同化疗（如5-FU）的潜力，为天然产物抗癌药物开发提供新视角。

　　

引言

银杏（Ginkgo biloba）作为"活化石"植物，其叶片提取物在心血管和神经退行性疾病治疗中已有广泛应用。近年研究发现，银杏叶中含量最丰富的双黄酮类化合物——银杏双黄酮（Ginkgetin）展现出广谱抗癌活性，其通过多途径抑制肿瘤生长的特性引发研究热潮。

抗癌活性

单药治疗

体外实验显示，银杏双黄酮对乳腺癌（MCF-7 IC₅₀ 8.3 μM）、肺癌（A549 IC₅₀ 5.2 μM）等15种癌细胞具有显著增殖抑制作用，呈现剂量和时间依赖性。动物实验中，30 mg/kg腹腔注射可使前列腺癌DU145移植瘤体积缩小65.6%，且无显著毒性。

联合治疗

与顺铂联用可通过抑制Nrf2/HO-1通路增强铁死亡，使肺癌A549移植瘤抑制率提升至75%；与白藜芦醇协同阻断VEGFR2磷酸化，使5-FU对结肠癌的疗效提升55%。

作用机制

细胞周期调控

通过差异调控周期蛋白实现多阶段阻滞：在前列腺癌中下调Cyclin D1诱导G₀/G₁期停滞；在髓母细胞瘤中抑制Wnt通路靶基因Cyclin D1和Axin2，导致G₂/M期阻滞。

程序性死亡调控

• 凋亡：通过ROS介导的线粒体途径激活caspase-9/3级联反应，在卵巢癌A2780中使凋亡率提升至32.4%

• 自噬：结合p62蛋白破坏p62-mTORC1复合体，促进LC3-II转化（肺癌A549）

• 铁死亡：通过TFEB介导的GPX4降解途径，使GSH/GSSG比值下降（联合放疗时4T1乳腺癌抑制率达87.5%）

微环境调控

直接结合VEGF抑制血管生成，阻断VEGFR2/Akt/eNOS通路；通过miR-122-5p/GALNT10轴抑制Smad3表达，降低乳腺癌MDA-MB-231迁移能力。

潜在靶点

已验证的直接靶点包括：

• VEGF（K_d 2.3 μM，SPR验证）

• p62（通过超滤亲和实验证实结合）

• TFEB（MST测定结合常数1.8 μM）

  计算预测靶点如c-Myc G4四链体、Hsp90等仍需实验验证。

研究展望

当前亟待解决其水溶性差（logP 3.2）导致的生物利用度低问题。未来研究应聚焦：

1. 纳米递送系统开发

2. 肿瘤免疫微环境调节机制

3. 表观遗传调控作用探索

4. 临床前毒理评估（尤其CYP3A4抑制风险IC₅₀ 0.1 μM）

该综述通过系统解析银杏双黄酮的多维抗癌网络，为天然产物靶向治疗提供了重要理论依据，其独特的多通路协同作用模式尤其适用于肿瘤异质性挑战。