卡波酰胺腙杂合体的分子间相互作用研究：光谱学、X射线晶体学与赫什菲尔德表面分析的协同探索

这篇研究通过合成两种新型卡波酰胺腙杂合体(2a,b)，综合运用红外(IR)、核磁共振(NMR)、质谱(MS)和单晶X射线衍射技术，揭示了其以Z型酮腙形式存在的分子结构特征。研究发现分子内氢键(NH…O)和π-π堆积作用主导晶体堆积模式，赫什菲尔德表面分析显示H…H(54.2-55.4%)和O…H(11.3-12.7%)接触是关键作用力。密度泛函理论(DFT)计算表明化合物2a具有3.559 eV的HOMO-LUMO能隙，福井函数分析定位了亲核/亲电位点。值得注意的是，含硝基的2b对金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)展现出优于庆大霉素的抗菌活性，为开发经济型抗菌剂提供了新思路。

　　

【化学合成与结构表征】

研究团队开发了高效合成卡波酰胺腙杂合体2a和2b的新方法，通过3-氧代-N-苯基丁酰胺与对甲苯胺/对硝基苯胺重氮盐在乙醇中的偶联反应，分别获得85%和82%的收率。单晶X射线分析证实2a以三斜晶系P-1空间群结晶，存在两个独立分子单元。关键结构特征包括：酰胺C=O(1.233 ?)与酮C=O(1.298 ?)键长，以及N2A-N3A(1.298 ?)的腙键，分子通过N1A-H1A…O2A(2.661 ?)等分子内氢键稳定为Z构型。

【光谱学证据】

红外光谱在1654 cm^-1(酮羰基)和1593 cm^-1(酰胺羰基)出现红移峰，证实氢键存在。¹H NMR显示11.25-15.85 ppm特征单峰，¹³C NMR中羰基碳信号(δ 161.06-199.97)进一步支持酮腙互变异构体I型的优势存在。

【晶体堆积机制】

赫什菲尔德表面分析揭示晶体中H…H接触占比高达54.2-55.4%，O…H接触占11.3-12.7%。分子间C3B-H3B…O1A(2.441 ?)等C-H…O作用及C7B-C13B(3.493 ?)等π-π堆积共同构建三维网络。形状指数图中红蓝三角形特征区域和曲率图的平坦绿色区域直观展示了π-π堆积作用。

【理论计算研究】

DFT计算显示2a的HOMO(-6.035 eV)主要分布在π共轭体系，LUMO(-2.477 eV)位于缺电子区域，能隙3.559 eV表明中等反应活性。福井函数分析指出N7(f_k⁺=0.1615)和O22(f_k⁺=0.0981)是主要亲核位点，而C19(f_k^-=0.0905)是优选亲电位点。分子静电势(MEP)图显示O22区域静电势达-4.310e-2，与Mulliken电荷分析中O22(-0.268)的负电荷分布一致。

【生物活性发现】

抗菌测试显示2b对金黄色葡萄球菌的抑制效果显著，归因于硝基的吸电子效应增强靶标结合能力。这种结构-活性关系为设计新型抗MRSA药物提供了重要线索，特别是其分子内氢键网络和π堆积特性可作为优化抗菌活性的关键参数。

该研究通过多学科交叉方法，不仅阐明了卡波酰胺腙类化合物的构效关系，其建立的"合成-表征-计算-验证"研究范式对理性设计抗菌先导化合物具有普遍指导意义。晶体结构中观测到的特殊接触模式(如C-H…O与N-H…O协同作用)为超分子药物设计提供了新视角。